Une stratégie innovante de vaccination nasale pour lutter contre le COVID

Dans une récente étude publiée dans la revue les sciencesLes chercheurs de l’Université de Yale ont développé une nouvelle stratégie de vaccination contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) appelée « priming and boosting » (P&S) qui a tiré parti de l’immunité systémique existante déclenchée par la vaccination parentérale (priming) pour renforcer l’immunité dans la muqueuse respiratoire.

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Arrière plan

La muqueuse respiratoire est le principal site d’infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) chez l’homme ; cependant, à ce site, les schémas de vaccination parentérale ne peuvent pas induire une immunité protectrice adéquate. Sur la base de l’administration intramusculaire (IM), il a été démontré que ces vaccins induisent des niveaux élevés d’anticorps circulants, de lymphocytes B mémoire et de groupes effecteurs de différenciation (DC) circulants4⁺ et CD8⁺ Cellules T dans des modèles précliniques et cliniques. Cependant, ils ne parviennent pas à induire la mémoire résidente dans le tissu B (B_M) cellules et T (T_M) et immunoglobulines G (IgG) et IgA dimériques muqueuses.

Des évaluations précliniques récentes de vaccins administrés par voie intranasale (IN) ont induit une immunogénicité muqueuse adéquate dans la muqueuse respiratoire. Ils ont également conféré une protection immunitaire et réduit l’excrétion virale chez les souris, les hamsters et les primates non humains. De plus, ils ont induit une immunité à réaction croisée contre les sarbecovirus.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’amorçage systémique avec des nanoparticules lipidiques d’acide ribonucléique messager (ARNm) suivi d’un rappel avec IN conférait une immunité protectrice adéquate, contrairement à la vaccination parentérale.

Ils ont donc vacciné des souris K18-hACE2 avec le vaccin IM à base d’ARNm BNT162b2, la dose principale. Après 14 jours, ils ont administré par voie intranasale (IN) un pic de SARS-CoV-2 sans adjuvant : la dose de rappel. L’équipe a utilisé des boosters de pointe SARS-CoV-2 intranasaux divergents sans adjuvant ou un ARNm de pointe d’encapsulation de polyplex immunosilent. Ils ont sacrifié ces souris aux jours 21 ou 28 pour évaluer l’immunité humorale muqueuse.

Tout d’abord, l’équipe a évalué les pics d’IgG et d’IgA anti-SARS-CoV-2 dans les cornets nasaux, le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) et le sérum. Ni l’amorçage IM ni le pic IN seuls n’ont aidé les souris à développer des anticorps muqueux anti-SARS-CoV-2. Cependant, les souris recevant du P&S ont développé des niveaux élevés d’IgA et d’IgG anti-SARS-CoV-2 lors du lavage nasal et du BALF.

De plus, les chercheurs ont comparé les réponses des lymphocytes T CD8+ muqueux et des anticorps après P&S dans diverses conditions. Par exemple, ils ont testé l’efficacité d’intervalles de rappel de deux semaines contre quatre semaines. Ils ont également testé les performances des formulations de vaccin P&S de 25 μl par rapport aux inoculations intranasales de 50 μl. Enfin, l’équipe a évalué les réponses immunitaires muqueuses humorales et cellulaires aux jours 91 et 140 chez des souris qui ont reçu de l’ARNm-LNP IM et ont été dopées IN trois mois plus tard.

Résultats

le b_MLes cellules dans les poumons servent d’effecteur immunitaire local important dans la protection contre le SRAS-CoV-2. P&S a entraîné une augmentation des cellules B spécifiques de l’antigène dans le tissu pulmonaire. Il a également augmenté les cellules sécrétant des anticorps à commutation de classe (ASC) et les cellules BRM à commutation de classe dans le tissu pulmonaire exprimant l’IgA ou l’IgG. Par conséquent, P&S a provoqué des réponses locales des lymphocytes B dans les poumons. De plus, P&S a élargi le parenchyme pulmonaire et les cellules CD8+ TRM et CD4+ TRM des voies respiratoires.

Les résultats ont montré que la robustesse de P&S était modifiable sur plusieurs variables expérimentales, mais qu’elle n’affectait pas les réponses immunitaires globales. Il est important de noter que même l’impulsion retardée d’IN P&S (jusqu’à trois mois après l’amorçage) a suscité des réponses immunitaires cellulaires et humorales muqueuses durables.

L’augmentation des pics de SARS-CoV-2 intranasal protège contre les maladies de type COVID-19.(UN) Schéma expérimental : les souris K18-hACE2 ont été amorcées par IM avec 0,05 µg d’ARNm-LNP et IN boostées avec 1 µg pic IN 14 jours après l’amorçage IM. Six semaines après le rappel, les souris ont été provoquées avec 6 × 10⁴ PFU SCV2 (2019n-CoV/USA_WA1/2020). La première cohorte a été utilisée pour évaluer la perte de poids et la survie jusqu’à 14 jours après l’infection (DPI). La deuxième cohorte a été utilisée pour collecter des tissus pulmonaires et nasaux 2 DPI pour la mesure du titre viral. La troisième cohorte a été utilisée pour collecter 5 tissus pulmonaires DPI pour une évaluation histologique. (B un ré) Perte de poids et survie des souris naïves, IM Prime ou P&S de 1 à 14 DPI. (moi un F) Mesure du titre de virus infectieux dans les tissus pulmonaires et nasaux du cornet à 2 DPI par dosage de plaque. (GRAMME) Notation pathologique des coupes pulmonaires à 5 DPI par coloration à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E). (H) Résultats représentatifs de la coloration H&E de souris IM Prime ou P&S non infectées. Barre d’échelle : 250 µm. Les sections sont représentatives de plusieurs sections d’au moins cinq souris par groupe. (je) Schéma expérimental : les souris K18-hACE2 ont été amorcées IM avec 0,05 µg d’ARNm-LNP et ont reçu un rappel IN avec 10 µg d’ARNm encapsulé par PACE (IN PACE-Spike) 14 jours après IM Prime. Six semaines après le rappel, les souris ont été provoquées avec 6 × 10⁴ PFU SCV2 (2019n-CoV/USA_WA1/2020). La perte de poids et la survie ont été surveillées jusqu’à 14 DPI. (j un L) Perte de poids et survie des souris naïves, IM Prime ou Prime, et PACE-Spike K18-hACE2 de 1 à 14 DPI. Moyenne ± sem ; La signification statistique a été calculée en utilisant [(D) and (L)] test du log-rank de Mantel-Cox, [(E) and (F)] ANOVA unidirectionnelle suivie de la correction de Tukey ou (G) test t de Student ; *P≤0,05, **P ≤ 0,01, ***P ≤ 0,001, ****P ≤ 0,0001. Les points de données individuels sont tracés et regroupés à partir de deux expériences indépendantes.

conclusion

FluMist est le seul vaccin approuvé pour la muqueuse respiratoire basé sur un virus vivant atténué de la grippe. Il n’est approuvé que pour les jeunes et est contre-indiqué chez les personnes souffrant de problèmes respiratoires préexistants. Plusieurs vaccins sous-unitaires recombinants sont administrés IN mais nécessitent une co-formulation avec des adjuvants pour améliorer l’immunogénicité. Cependant, l’administration de tels vaccins dans les voies respiratoires de l’homme s’est avérée difficile sans adjuvants. De plus, le vaccin antigrippal inactivé avec adjuvant IN a provoqué la paralysie de Bell dans certains cas, probablement en raison de la toxicité de l’adjuvant médiant l’inflammation neuronale. Alors que le SRAS-CoV-2 continue d’évoluer et de devenir plus immunisé, évasif et transmissible, il est urgent de renforcer l’induction de l’immunité muqueuse.

La présente étude décrit le développement préclinique d’une stratégie vaccinale alternative, P&S. P&S a utilisé diverses protéines de sous-unités de pointe sans adjuvant pour susciter une forte immunité protectrice des muqueuses après une vaccination parentérale avec l’ARNm-LNP. Étant donné que P&S a profité de l’immunité préexistante plutôt que de la supprimer, le rappel IN P&S sans adjuvant s’est avéré plus efficace chez les personnes qui avaient reçu plusieurs doses de vaccins précédents. De plus, P&S pourrait également déclencher une immunité muqueuse contre d’autres sarbecovirus, tels que le SRAS-CoV-1. En outre, il pourrait être largement appliqué comme rappel contre les nouveaux COV du SRAS-CoV-2 chez une personne déjà vaccinée ou comme de novo Stratégie de primovaccination contre d’autres pathogènes respiratoires émergents.