Pooja Toshniwal Paharia

Une étude révèle l’impact synergique des œstrogènes et de la dysbiose intestinale sur la fibrose pulmonaire

Dans une étude récente publiée dans cellulesles chercheurs ont évalué les différences physiopathologiques de la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) par microbiome intestinal et par sexe.

Étude : La faible diversité microbienne intestinale augmente la fibrose pulmonaire induite par les œstrogènes dans les maladies pulmonaires interstitielles à prédominance féminine.  Crédit d'image : Mine magique/Shutterstock
Étude : La faible diversité microbienne intestinale augmente la fibrose pulmonaire induite par les œstrogènes dans les maladies pulmonaires interstitielles à prédominance féminine. Crédit d’image : Mine magique/Shutterstock

Arrière-plan

Des études antérieures ont rapporté que des substances cytokines profibrotiques, telles que le facteur de croissance tumoral bêta 1 (TGF-β1) et l’interleukine-17A (IL-17A), sont impliquées dans la pathogenèse de la maladie pulmonaire interstitielle (MPI). Cependant, l’interaction de la dysbiose intestinale, des hormones gonadiques et des régulateurs moléculaires des chimiokines et des cytokines profibrotiques, telles que le transducteur de signal phosphorylé et l’activateur de la transcription 3 (p-STAT-3), n’est pas bien caractérisée.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’influence des œstrogènes et de la dysbiose intestinale sur la physiopathologie de la FPI.

L’étude comprenait quatre groupes humains : des témoins sains (n ​​= 25), des personnes atteintes de sarcoïdose (n = 31), de FPI (n = 45) et de sclérodermie (n = 11). Les patients atteints de FPI ont été identifiés à l’aide des critères de l’American Thoracic Society (ATS) et ceux atteints de sclérodermie systémique ont été identifiés à l’aide des directives 2013 de l’American College of Rheumatology (ACR).

Des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) ont été isolées des échantillons de sang des patients, après quoi une analyse de séquençage d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) a été effectuée pour évaluer le pool humain primaire de différenciation des lymphocytes T 4 + (CD4 +). Des tests de la fonction pulmonaire (PFT) ont été effectués si nécessaire.

Lire aussi  La médecine régénérative expérimentale montre le potentiel de restauration osseuse chez un animal

La PF a été évaluée chez des femelles menstruées dans différents environnements d’élevage. De plus, des souris de type sauvage ou négatives pour le récepteur des œstrogènes -1 (ESR-1-/-) avec PF induite par la bléomycine ont été utilisées, et le degré de PF dans les tissus murins a été déterminé à l’aide des scores d’Ashcroft. La teneur en collagène a été déterminée à l’aide des dosages Sircol. Les cellules T helper 17 (Th17) ont été détectées par cytométrie en flux à l’aide de facteurs transcriptionnels majeurs, tels que STAT-3.

Des pastilles hormonales ont été implantées dans des souris C57BL/6J ovariectomisées. en direct. Un séquençage métagénomique et une analyse du microbiome intestinal ont été effectués. Pour identifier les facteurs susceptibles de moduler les niveaux de STAT-3 pendant la FP, les ensembles de données ChIP-seq ont été interrogés dans le référentiel Encyclopedia of Deoxyribonucléic Acid Elements (ENCODE) 3. Pour déterminer si le récepteur alpha des œstrogènes (ER-α) interagissait avec le STAT-3 locus parmi les cellules T CD4 + grâce à l’activité de liaison de l’acide désoxyribonucléique, un ChIP-seq à l’échelle du génome a été réalisé pour les sites de liaison ER-α.

Résultats

Les sites du locus STAT-3 étaient significativement enrichis pour la liaison à ER-α. Des nombres significativement élevés de cellules T régulatrices (Tregs), par rapport aux cellules Th17, ont été observés dans les poumons des femmes. L’ovariectomie ou l’absence d’ESR-1 chez la souris a augmenté de manière significative les niveaux d’IL-17A et de p-STAT-3 parmi les lymphocytes T CD4 + pulmonaires, qui ont été réduits après le remplacement de l’hormone féminine. Aucune réduction statistiquement significative de la PF n’a été observée dans aucune des conditions, ce qui indique la contribution probable de facteurs autres que les hormones ovariennes.

Lire aussi  L'ACR publie une nouvelle ligne directrice qui propose des recommandations pour une approche intégrative du traitement de la PR

Les environnements qui ont favorisé la dysbiose intestinale et le remplacement hormonal post-ovariectomie ont augmenté la PF, ce qui indique que l’interaction pathologique entre les hormones gonadotrophiques et le microbiome intestinal est liée à la gravité de la PF. Parmi les patientes atteintes de sarcoïdose, des taux significativement plus faibles d’IL-17A et de p-STAT-3 et des taux élevés concomitants de TGF-β1 ont été observés dans les lymphocytes T CD4 +, par rapport à leurs homologues masculins.

Les femelles humaines qui ont subi une perte de fonction pulmonaire en raison d’une PF progressive et les souris femelles avec une PF induite par la bléomycine ont démontré des taux de Treg élevés et des niveaux accrus de TGF-β1 immunosuppresseur dans le microenvironnement PF. Les conditions de faible taux d’œstrogène chez les hommes et les femmes ovariectomisés ont montré des niveaux plus élevés d’IL-17A en raison de l’augmentation du nombre de lymphocytes Th17 pro-inflammatoires dans les poumons. La PF induite par les œstrogènes a encore été augmentée par une faible diversité microbienne intestinale, indiquant des différences basées sur le sexe dans la signalisation STAT-3 parmi les cellules T CD4 +.

ER-α lié au locus STAT-3 parmi les cellules T CD4 +, en particulier sur des sites établis d’accessibilité à la chromatine partagés avec divers types de cellules. ESR-1 a joué un rôle déterminant dans l’induction de l’expression de l’IL-23R et de l’IL-6 et dans la répression de l’expression de l’IL-17A et du p-STAT-3 parmi les cellules T CD4 + pendant la PF chez les femmes. La perte d’hormones gonadiques par ovariectomie a diminué les niveaux d’IL-6, augmentant l’expression d’IL-17A et de p-STAT-3 sur les lymphocytes T CD4+.

Lire aussi  Risque de COVID-19 sévère chez les adultes atteints de maladies inflammatoires à médiation immunitaire et chez ceux recevant des thérapies immunomodifiantes

Les hormones femelles ont supprimé l’expression des cytokines inflammatoires et profibrotiques en inhibant la voie p-STAT-3 et la production d’IL-17A dans les lymphocytes T CD4+ pulmonaires induits par la bléomycine chez des souris PF. La quantification pulmonaire après ovariectomie ou perte d’ESR-1 a montré moins de collagène dans les tissus. Une association synergique a été observée entre les taux d’œstrogènes et la dysbiose intestinale, en termes de sévérité de la PF.

Les microbiomes intestinaux féminins ont changé en fonction de l’environnement d’élevage, avec une diversité significativement moindre dans les conditions d’hébergement ABSL-2. Les patients atteints de LF progressif ont montré l’expression de cytokines profibrotiques spécifiques au sexe. Bien que les hormones gonadiques féminines aient été profibrotiques, les hormones ont réduit l’inflammation induite par l’IL-17A parmi les cellules T CD4 + en se liant à ER-α du locus STAT-3. Une réduction ultérieure de l’inflammation pourrait contribuer au bénéfice de la mortalité chez les patientes préménopausées atteintes de MIP.

conclusion

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont mis en évidence la nature profibrotique des œstrogènes et la gravité accrue de la PF due à la dysbiose intestinale chez les femmes menstruées, indiquant une interaction critique des hormones gonadiques et de la microflore intestinale dans la pathogenèse de la PF.

Les résultats pourraient éclairer le développement de thérapies immunitaires personnalisées et basées sur le sexe pour l’inflammation pulmonaire chronique.

Référence magazine :
  • Chioma, OS ; Mallot, E.; Shah-Gandhi, B.; Wiggins, Z.; Langford, M.; Lancaster, AW ; Gelbard, A.; Wu, H.; Johnson, J.E. ; Lancaster, L.; et coll. (2023). La faible diversité microbienne intestinale augmente la fibrose pulmonaire induite par les œstrogènes dans les maladies pulmonaires interstitielles à prédominance féminine. cellules. faire: cellules12050766

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *