Une nouvelle étude menée par des scientifiques de l’Institut La Jolla d’immunologie (LJI) fournit aux chercheurs un guide pour neutraliser le virus Lassa à l’aide d’un trio d’anticorps rares isolés de survivants de l’infection par le virus Lassa.
Le virus Lassa est un virus mortel endémique à l’Afrique de l’Ouest, où il est transmis principalement par les rongeurs. Le virus provoque la fièvre de Lassa, une maladie qui touche jusqu’à 300 000 personnes chaque année et commence généralement par des symptômes pseudo-grippaux, mais peut entraîner une maladie grave, la mort et des symptômes durables, tels que la surdité. Pour les femmes enceintes, le virus Lassa est particulièrement dangereux : près de 90 % des infections pendant la grossesse sont mortelles.
Les scientifiques du LJI peuvent maintenant montrer exactement comment un cocktail de trois anticorps humains peut bloquer une infection virale. Ces anticorps pourraient s’avérer utiles dans les prochains essais cliniques pour les thérapies Lassa, et l’équipe LJI prévoit d’utiliser sa nouvelle carte des glycoprotéines de surface du virus Lassa pour concevoir un vaccin indispensable.
On sait maintenant où agissent ces trois anticorps thérapeutiques et Quoi agir exactement ».
Kathryn Hastie, Ph.D., enseignante au LJI et directrice du Center for Antibody Discovery au LJI
Les conclusions ont été publiées dans Science Médecine translationnelle en couverture le 26 octobre 2022. La recherche a été dirigée par le laboratoire Saphire du LJI, y compris l’instructeur Haoyang Li, Ph.D., Hastie, et la professeure Erica Ollmann Saphire, Ph.D., en collaboration avec Luis Branco, Ph.D., de Zalgen Labs LLC.
Le pouvoir des anticorps neutralisants
En 2017, Hastie et ses collègues du Saphire Lab (alors chez Scripps Research) ont publié les premières images structurelles de la glycoprotéine du virus Lassa. Lassa utilise des glycoprotéines pour pénétrer dans les cellules hôtes et initier l’infection. La structure de la glycoprotéine Hastie a donné aux chercheurs une idée de ce à quoi ils étaient confrontés.
La percée de Hastie est survenue alors que les chercheurs recherchaient des anticorps humains rares qui pourraient percer les défenses de Lassa. L’espoir était que les chercheurs exploitent ces anticorps neutralisants pour développer des thérapies ou des vaccins contre la fièvre de Lassa.
Cet espoir s’est concrétisé lorsque des partenaires de recherche de l’Université de Tulane et de Zalgen Labs LLC ont isolé un groupe prometteur d’anticorps anti-Lassa à partir du sang de survivants de la fièvre de Lassa. Des collaborateurs de la branche médicale de l’Université du Texas ont testé un cocktail de trois anticorps neutralisants chez des primates non humains. Cette thérapie par anticorps, appelée Arevirumab-3, s’est avérée efficace à 100 % dans le traitement de la fièvre de Lassa, même chez les animaux atteints d’une maladie avancée.
« Ce fut une découverte révolutionnaire », déclare Saphire. « Le dogme était que les anticorps ne protégeraient pas contre le virus Lassa. »
Quand est venu le temps de tester le cocktail dans des essais cliniques humains, les chercheurs ont été confrontés à un problème. La Food and Drug Administration des États-Unis n’était pas prête à lancer des essais cliniques tant que les chercheurs ne pourraient pas comprendre le mécanisme qui rendait la thérapie si efficace. Comment exactement ces anticorps neutralisants ont-ils ciblé la glycoprotéine du virus Lassa et prévenu l’infection ?
Pour répondre à cette question, les chercheurs avaient besoin d’une carte plus détaillée de la glycoprotéine de Lassa. La structure Hastie originale de la glycoprotéine nécessitait une ingénierie moléculaire compliquée pour fournir une stabilité suffisante pour l’imagerie. Sa structure a donné aux scientifiques un regard critique sur la glycoprotéine de Lassa, mais pas sur l’ensemble du tableau. En outre, certains des anticorps thérapeutiques prometteurs n’ont pas reconnu cette version ou toute autre version de la glycoprotéine Lassa modifiée. Les chercheurs devaient isoler une glycoprotéine naturelle cible pour une enquête plus approfondie.
Heureusement, le laboratoire Saphire disposait des outils et de l’expertise nécessaires pour révéler ces détails moléculaires. Li a dirigé l’effort de production d’une glycoprotéine de Lassa « native ». Grâce aux progrès de la production de protéines et à trois années de persévérance, la version de Li de la glycoprotéine était une copie de la vraie chose et pouvait être reconnue par les trois anticorps utilisés dans Arevirumab-3. Li a ensuite utilisé une technique appelée analyse de particules uniques par cryo-microscopie électronique pour imager la glycoprotéine native avec les trois anticorps.
« L’ingéniosité et le travail acharné de Haoyang nous ont permis de voir des structures que nous ne pouvions pas voir auparavant. » dit Hasty.
Une nouvelle carte cible du virus Lassa
Sur la base de structures à haute résolution et de divers tests fonctionnels, l’équipe a révélé exactement comment les trois anticorps utilisés dans Arevirumab-3 neutralisent le virus de Lassa.
En savoir plus sur les anticorps neutralisants : 8.9F, 12.1F et 37.2D.
Hastie a été surpris de voir comment l’anticorps 8.9F se lie au sommet du squelette de la glycoprotéine. Cette zone de la glycoprotéine est l’endroit où trois molécules (appelées protomères) se réunissent pour former un « trimère », une sorte de feuille de trèfle torsadée, comme décrit par Hastie. Lassa utiliserait normalement cette région de la glycoprotéine pour se lier aux récepteurs des cellules hôtes, mais la structure de Li montre comment un seul 8.9F saute et se lie simultanément aux trois protomères pour bloquer l’infection.
« La structure est vraiment une belle illumination de la façon dont cet anticorps imite essentiellement le récepteur de l’hôte pour bloquer la liaison au récepteur de la glycoprotéine », déclare Hastie. « C’est une structure absolument magnifique à voir. »
Pendant ce temps, l’anticorps neutralisant appelé 12.1F se lie à un seul protomère dans le trimère à trois côtés. Heureusement, tout agent thérapeutique aurait de nombreuses copies de 12.1F. Se déplaçant en équipe de trois, chaque anticorps 12.1F peut se lier à un protomère pour aider à neutraliser le virus.
Dans le même temps, des copies de l’anticorps 37.2D ciblent le virus Lassa en se liant d’une manière qui lie les protomères adjacents. Cette activité d’anticorps est un gros problème pour Lassa, car le virus doit ouvrir son trimère (où les protomères se fixent) pour infecter les cellules hôtes. Avec 37.2D sur les lieux, votre machinerie d’entrée est verrouillée, incapable de fonctionner.
« Lassa a une autre astuce. Il se protège en utilisant une épaisse couche de molécules de glucides humaines, comme un loup déguisé en mouton », explique Saphire, « les structures de Haoyang montrent clairement comment ces puissants anticorps protecteurs se décomposent ou même utilisent des glucides pour cibler et neutraliser le virus.
« Les résultats comblent une lacune critique dans la recherche sur le virus Lassa et pourraient ouvrir la voie à l’Arevirumab-3 pour passer aux essais cliniques. » dit Branco, qui dirigera l’équipe de Zalgen dans la conduite de futurs essais cliniques.
Naviguer dans les points faibles de Lassa
Avec cette nouvelle étude, les chercheurs disposent d’un guide pour mieux cibler trois points faibles de Lassa (appelés épitopes). Deux de ces épitopes critiques n’avaient jamais été cartographiés auparavant.
En fait, rien que cette année, Saphire Lab a publié trois articles sur les anticorps neutralisants anti-Lassa (dont cet article). Les deux autres enquêtes ont été publiées dans rapports de cellule (Enriquez et al Cell Reports 2022; PMID : 3561358) et mBio (Buck et al mBio 2022; PMID : 35730904).
« Ce corpus de travaux fournit désormais la première carte épitopique complète, révélant toutes les cibles vulnérables de la glycoprotéine de Lassa. » dit Saphir.
« Nous avons maintenant une idée très claire de la surface de l’épitope neutralisant et des exigences nécessaires sur la glycoprotéine pour que quiconque se lie et reconnaisse », ajoute Hastie.
Li et Hastie utilisent la nouvelle carte d’épitopes de glycoprotéines pour guider la conception de vaccins. Ils espèrent qu’un futur vaccin pourrait inciter les personnes à risque à produire par elles-mêmes des anticorps neutralisants.
Institut d’immunologie de La Jolla
Li, H. et coll. (2022) Un cocktail d’anticorps protecteurs subvertit le bouclier dense de glycanes du virus Lassa. Science médecine translationnelle. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq0991.