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Un nouveau modèle microfluidique imite une maladie génétique rare

Notre corps est composé de 60 000 miles de tuyaux complexes qui jouent un rôle vital dans le transport des nutriments à travers notre corps, l’élimination des déchets et l’apport d’oxygène frais et de sang à nos organes.

Les malformations vasculaires (MV) sont un groupe de maladies génétiques rares qui provoquent une formation anormale de veines, d’artères, de capillaires ou de vaisseaux lymphatiques à la naissance. Les VM peuvent interférer avec les fonctions de nos précieux tuyaux en provoquant des blocages, un mauvais drainage et la formation de kystes et d’enchevêtrements.

Pour répondre à la nécessité d’une étude plus approfondie, William Polacheck, PhD, professeur adjoint au Département conjoint de génie biomédical et au Département de biologie cellulaire et de physiologie de l’UNC-NCSU, et son équipe à l’École de médecine de l’UNC, ont développé un modèle qui imite le virtuel machines causées spécifiquement par une mutation de PIK3CA — un gène qui a été impliqué dans plusieurs types de malformations lymphatiques, capillaires et veineuses.

Son travail a été publié dans Progrès de la scienceune revue multidisciplinaire en libre accès de l’American Association for the Advancement of Science.

Il existe un certain nombre de « problèmes de poules et d’œufs » PIK3CA mutation. Est-ce que quelque chose d’autre ne va pas? Ou y a-t-il quelque chose d’autre dans l’environnement qui fait que la mutation a des effets plus graves ? Travailler dans un environnement beaucoup plus contrôlé, comme un modèle microfluidique, nous permet d’isoler et de comprendre comment la génétique de la maladie est liée à ce qui se passe dans les cellules. »

William Polacheck, professeur adjoint, Soins de santé, Université de Caroline du Nord

Les MV sont causées par des mutations dans les gènes qui dirigent le développement de la vascularisation dans tout le corps. Sous-unité alpha catalytique de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PIK3CA) est l’un de ces gènes. C’est un « point chaud » métaphorique pour les mutations qui contribuent aux malformations des plus petits vaisseaux sanguins, provoquant une accumulation de sang sous la peau.

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Ce type spécifique de malformation vasculaire est moins étudié que d’autres et est généralement découvert à la naissance. Ces maladies commencent au fur et à mesure que le bébé se développe. Puisqu’il y a une multitude de changements qui se produisent à ce stade du développement d’un enfant, cela peut être une condition difficile à étudier pour les chercheurs.

Une équipe en formation

Julie Blatt, MD, professeur d’hématologie et d’oncologie pédiatrique au département de pédiatrie de l’UNC, a vu la nécessité d’une nouvelle approche pour modéliser la maladie, qui affecte la majorité de ses patients.

Le Dr Blatt, qui s’intéresse à la réutilisation des médicaments anticancéreux pour traiter les patients pédiatriques présentant des anomalies vasculaires, a pris le téléphone et a appelé Polacheck, qui est ingénieur biomédical de métier, pour lui demander s’il pouvait créer un modèle microfluidique de PIK3CA0 malformations vasculaires spécifiques.

À peu près à la même époque, Wen Yih Aw, PhD, travaillait sur son postdoctorat à UNC Catalyst, un groupe de recherche axé sur la compréhension des maladies rares à la Eshelman School of Pharmacy. Finalement, Aw a commencé à utiliser sa formation scientifique de base avec le laboratoire Polacheck sur un projet différent.

En plus de Blatt et Aw, le laboratoire est assisté par Boyce Griffith, PhD du Département de programme de mathématiques et de médecine computationnelle, qui aide à analyser les structures des réseaux.

« Je pense que toutes ces pièces étaient nécessaires pour terminer le travail », a déclaré Polacheck. « Cela en dit long sur l’UNC parce qu’il y avait plusieurs collèges et départements travaillant ensemble. Il n’y avait aucun obstacle à travailler ensemble sur ce projet. »

Comment fonctionne un modèle microfluidique

Les modèles microfluidiques sont des dispositifs tridimensionnels incroyablement petits (de la taille d’un millimètre environ) qui peuvent être utilisés pour contrôler ou simuler l’environnement à l’intérieur du corps. Dans ce cas, un petit morceau de tissu de vaisseau sanguin sain est centré dans le dispositif. À partir de là, les chercheurs peuvent introduire des forces chimiques et mécaniques spécifiques dans le modèle pour simuler des conditions dans le corps. Ensuite, ils commencent le PIK3CA mutation.

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Pour confirmer si oui ou non leur modèle représente fidèlement la manifestation de la maladie, l’équipe a dû mener une étude d’efficacité du médicament.

Deux médicaments sont actuellement utilisés pour le traitement des malformations vasculaires : la rapamycine et l’alpelisib. Ce dernier est un nouveau découvert PIK3CAun inhibiteur spécifique récemment approuvé par la FDA pour traiter certains types de cancer du sein et PIK3CA-spectre de prolifération connexe. Jusqu’à présent, des études précliniques sur des modèles murins et chez des patients ont montré que l’alpelisib est plus efficace pour inverser les malformations vasculaires.

Après avoir sélectionné les deux médicaments, Polacheck et Awe ont appliqué le traitement à leurs appareils. L’étude a été un succès.

« Auparavant, le vaisseau sanguin était vraiment dilaté et gros », a déclaré Awe, qui était le premier auteur de l’étude. « Avec le traitement, le médicament a pu le rétrécir et plus ou moins lui redonner sa forme et sa fonction normales. Nous étions très heureux de pouvoir reproduire certains des résultats. in vitro avec le modèle que nous avons construit ».

À l’avenir, Awe et Polacheck cherchent à reproduire la découverte dans les tissus de patients atteints de malformations vasculaires, en particulier ceux qui n’ont pas le PIK3CA mutation ou n’ont pas d’informations génétiques claires. Votre modèle peut maintenant être utilisé pour évaluer de nouveaux médicaments ou pour effectuer des études de médicaments synergiques.

De multiples pistes d’études futures.

Maintenant qu’ils savent que leur modèle fonctionne, Wen et Polacheck prévoient d’utiliser leur modèle pour étudier une facette de la mutation appelée dynamique temporelle, ainsi que la façon dont la mutation affecte les malformations des tissus lymphatiques.

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La maladie commence initialement par une cellule individuelle qui acquiert le PIK3CA mutation. Ensuite, comme une réaction en chaîne, les effets de la mutation dans cette cellule se propagent aux cellules environnantes jusqu’à ce que la malformation soit complètement formée. Dans l’état actuel de votre modèle, le laboratoire ne peut pas imiter ce processus naturel.

Cependant, Wen travaille déjà sur une approche nouvelle et différente d’un modèle microfluidique. Leur objectif est de créer une plate-forme qui leur permette de commencer avec des cellules saines, puis « d’activer » la mutation et de la voir progresser dans le tissu d’intérêt. En fin de compte, cela les aidera à comprendre comment la mutation peut affecter d’autres cellules et se déplacer dans l’espace.

Des malformations vasculaires peuvent également survenir dans le tissu lymphatique. Contrairement aux vaisseaux sanguins, les vaisseaux lymphatiques ont le devoir de recycler l’excès de liquide dans tout le corps et agissent comme une autoroute permettant aux cellules immunitaires d’atteindre les sites d’infection. On sait très peu de choses sur la biologie cellulaire de base des cellules endothéliales lymphatiques, donc Polacheck espère mener une étude similaire à sa plus récente.

« Les résultats sont légèrement différents car la fonction des vaisseaux lymphatiques est différente de celle des vaisseaux sanguins », a déclaré Polacheck. « En comparant et en contrastant ce qui se passe du côté sanguin et du côté lymphatique, nous pourrions également être en mesure d’apprendre quelque chose sur la biologie de base de ces deux types de tissus. »

Fontaine:

Soins de santé de l’Université de Caroline du Nord

Référence magazine :

Oh WY ! et autres. (2023) Le modèle microphysiologique des malformations vasculaires induites par PIK3CA révèle un rôle pour Rac1 et mTORC1/2 dérégulés dans la formation des lésions. Progrès de la science. doi.org/10.1126/sciadv.ade8939.

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