Cibler le métabolisme du fer des lymphocytes T peut offrir une nouvelle approche pour traiter le lupus

Cibler le métabolisme du fer dans les cellules du système immunitaire peut offrir une nouvelle approche pour traiter le lupus érythémateux disséminé (LED) ; la forme la plus courante du lupus, une maladie auto-immune chronique.

Le blocage d’un récepteur d’absorption du fer a réduit la pathologie de la maladie et favorisé l’activité anti-inflammatoire des cellules T régulatrices dans un modèle murin de SLE, a découvert une équipe multidisciplinaire de chercheurs du Vanderbilt University Medical Center. Les résultats ont été publiés le 13 janvier dans la revue science immunologie.

Le lupus, y compris le LES, survient lorsque le système immunitaire attaque les propres tissus sains d’une personne, provoquant des douleurs, une inflammation et des lésions tissulaires. Le lupus affecte le plus souvent la peau, les articulations, le cerveau, les poumons, les reins et les vaisseaux sanguins. Environ 1,5 million d’Américains et 5 millions de personnes dans le monde ont une forme de lupus, selon la Lupus Foundation of America.

Les traitements du lupus visent à contrôler les symptômes, à réduire l’attaque du système immunitaire contre les tissus et à protéger les organes contre les dommages. Un seul agent biologique ciblé pour traiter le LES, le belimumab, a été approuvé en 2011.

Trouver de nouvelles thérapies pour le lupus a été un véritable défi. La population de patients et la maladie sont hétérogènes, ce qui rend difficile la conception et la conduite d’essais cliniques. »

Jeffrey Rathmell, PhD, professeur de pathologie, microbiologie et immunologie et chaire Cornelius Vanderbilt en immunobiologie

Le groupe de Rathmell s’intéresse depuis longtemps au lupus dans le cadre d’un effort plus large pour comprendre les mécanismes de l’auto-immunité.

Lorsque la boursière postdoctorale Kelsey Voss, PhD, a commencé à étudier le métabolisme des lymphocytes T dans le lupus, elle a noté que le fer semblait être un « dénominateur commun dans de nombreux problèmes de lymphocytes T », a-t-elle déclaré. Elle a également été intriguée par la découverte que les cellules T des patients atteints de lupus ont des niveaux élevés de fer, même si les patients sont souvent anémiques.

« Il n’était pas clair pourquoi les lymphocytes T étaient riches en fer, ou ce que cela signifiait », a déclaré Voss, le premier auteur de l’étude. science immunologie papier.

Pour explorer le métabolisme du fer des lymphocytes T dans le lupus, Voss et Rathmell se sont appuyés sur l’expérience d’autres chercheurs du VUMC :

• Eric Skaar, PhD, et son équipe ont de l’expérience dans l’étude du fer et d’autres métaux ;

• Amy Major, PhD, et son groupe ont fourni un modèle murin de SLE ; et

• Michelle Ormseth, MD, MSCI et son équipe ont recruté des patients atteints de LED pour des échantillons de sang.

Tout d’abord, Voss a utilisé un écran d’édition du génome CRISPR pour évaluer les gènes qui gèrent le fer dans les cellules T. Elle a identifié le récepteur de la transferrine, qui importe le fer dans les cellules, comme critique pour les cellules T inflammatoires et inhibiteur pour les cellules T inflammatoires. .

Les chercheurs ont découvert que le récepteur de la transferrine était davantage exprimé sur les lymphocytes T de souris sujettes au LES et sur les lymphocytes T de patients atteints de LES, ce qui amenait les cellules à accumuler trop de fer.

« Nous voyons beaucoup de complications à cause de cela : les mitochondries ne fonctionnent pas correctement et d’autres voies de signalisation sont perturbées », a déclaré Voss.

Un anticorps qui bloque le récepteur de la transferrine réduit les niveaux de fer intracellulaire, inhibe l’activité des lymphocytes T inflammatoires et améliore l’activité des lymphocytes T régulateurs. Le traitement des souris sujettes au SLE avec l’anticorps a réduit la pathologie rénale et hépatique et augmenté la production du facteur anti-inflammatoire IL-10.

« C’était vraiment surprenant et excitant de trouver différents effets du récepteur de la transferrine sur différents types de lymphocytes T », a déclaré Voss. « Si vous essayez d’attaquer une maladie auto-immune en affectant la fonction des lymphocytes T, vous voulez inhiber les lymphocytes T inflammatoires mais pas endommager les lymphocytes T régulateurs. C’est exactement ce que la cible du récepteur de la transferrine a fait. »

Dans les lymphocytes T de patients atteints de lupus, l’expression du récepteur de la transferrine était corrélée à la gravité de la maladie et le blocage des récepteurs in vitro augmentait la production d’IL-10.

Les chercheurs s’intéressent au développement d’anticorps dirigés contre le récepteur de la transferrine qui se lient spécifiquement aux lymphocytes T, afin de prévenir d’éventuels effets indésirables (le récepteur de la transferrine est impliqué dans l’absorption du fer dans de nombreux types de cellules). Ils souhaitent également étudier les détails de leur découverte inattendue selon laquelle le blocage des récepteurs de la transferrine améliore l’activité des cellules T régulatrices.

Skaar est professeur de pathologie Ernest W. Goodpasture et directeur du Vanderbilt Institute of Infections, Immunology, and Inflammation. Major, professeur agrégé de médecine, et Ormseth, professeur adjoint de médecine, sont professeurs à la Division de rhumatologie et d’immunologie. Rathmell est le directeur du Centre Vanderbilt d’immunobiologie.

Les autres auteurs de l’étude incluent Allison Sewell, Evan Krystofiak, PhD, Katherine Gibson-Corley, DVM, PhD, Arissa Young, MD, Jacob Basham, MD, Ayaka Sugiura, PhD, Emily Arner, PhD, William Beavers, PhD, Dillon Kunkle, PhD , Megan Dickson, Gabriel Needle et W. Kimryn Rathmell, MD, PhD.

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions DK105550, AI153167, DK101003, AI150701, CA253718) et le William Paul Distinguished Innovator Award de la Lupus Research Alliance à Jeffrey Rathmell.