Tarun Sai Lomté

Anticorps largement croisés protégeant des variants du SRAS-CoV-2 révélés par la découverte basée sur les points froids du virus

Une étude récente publiée dans bioRxiv*Anticorps neutralisants (nAbs) identifiés contre les épitopes conservés du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).

Étude : Anticorps neutralisants humains contre les épitopes linéaires froids et contre le sous-domaine 1 du SRAS-CoV-2.  Crédit d'image : Yurchanka Siarhei/Shutterstock
Étude : Anticorps neutralisants humains contre les épitopes linéaires froids et contre le sous-domaine 1 du SARS-CoV-2. Crédit d’image : Yurchanka Siarhei/Shutterstock

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La plupart des attrapes contre le SRAS-CoV-2 ciblent les domaines N-terminal (NTD) et de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe. Cependant, les modifications des séquences d’acides aminés (AA) dans les MTN et les RBD dues à des mutations diminuent l’efficacité des anticorps monoclonaux (mAb) et des vaccins. Par conséquent, il existe un besoin de stratégies et d’interventions innovantes qui restent efficaces malgré l’évolution virale.

L’étude et les conclusions

Dans la présente étude, les chercheurs ont profité d’une approche de découverte d’anticorps guidée par point froid pour identifier les attrapes contre des épitopes viraux conservés. Ils ont émis l’hypothèse que certaines régions de pointe pourraient être sous pression sélective pour conserver les séquences AA pour l’intégrité structurelle et fonctionnelle. Pour tester cela, plus de 10,4 millions de séquences de SRAS-CoV-2 obtenues à partir du référentiel de l’Initiative mondiale pour le partage de données sur la grippe aviaire (GISAID) ont été analysées.

L’équipe a identifié 15 points froids, des séquences AA de plus de 17 résidus avec une fréquence de substitution inférieure à 0,1 %. Un point froid englobait le site de clivage S2′ et une partie du peptide de fusion (FP), le substrat de la cathepsine et de la protéase transmembranaire, la sérine 2 (TMPRSS2). Un autre point froid se trouvait dans l’hélice de la tige précédant la répétition heptadique 2 (HR2). Trois points froids couvraient le sous-domaine du pic 1 (SD1). Les points froids HR2 et FP étaient inchangés dans les variantes préoccupantes (COV) du SRAS-CoV-2.

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Le dosage immuno-enzymatique (ELISA) d’échantillons de plasma d’individus convalescents de la maladie CoV 2019 (COVID-19) a identifié des anticorps élevés d’immunoglobuline G (IgG) contre FP et HR2. En revanche, de faibles niveaux d’IgG ont été observés dans le plasma de témoins naïfs au COVID-19, la majorité des personnes vaccinées au COVID-19 et les échantillons pré-COVID-19 après infection par le CoV du rhume. Des cellules B spécifiques de FP et HR2 ont été isolées par cytométrie en flux chez des sujets présentant des taux élevés d’IgG.

Cinquante-cinq et 100 paires de séquences de chaînes lourdes et légères d’IgG ont été obtenues, et 29 mAbs (11 contre FP et 18 contre HR2) ont été produits par recombinaison. Dix anticorps anti-FP liés au FP à la moitié de la concentration efficace maximale (ECcinquante) des valeurs allant de 25 ng/ml à 119 ng/ml. votre CEcinquante les valeurs étaient plus de quatre fois plus élevées par rapport au pic. Tous les anticorps anti-HR2 liés à HR2 avec un CD similairecinquante (jusqu’à 117 ng/ml), avec une EC 1,3 fois plus élevéecinquante valeurs en contre-pic.

La plupart des anticorps FP pouvaient reconnaître les CoV alpha, bêta, gamma et delta, y compris tous les CoV humains, tandis que certains anticorps HR2 réagissaient de manière croisée avec les CoV alpha, bêta et gamma. Dans un test de neutralisation du pseudovirus SARS-CoV-2, la concentration inhibitrice maximale moyenne (CIcinquante) les valeurs de fp.006 et hr2.016, les anticorps les plus puissants, étaient respectivement de 737 ng/ml et 10 ng/ml.

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De plus, certains anticorps HR2 et FP ont neutralisé efficacement les pseudovirus SARS-CoV-2 VOC, y compris Omicron, et ont même protégé des souris contre le défi ancestral SARS-CoV-2/Omicron. La liaison de fp.006 à la protéine de pointe exprimée à la surface des cellules a augmenté avec la liaison de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). L’ajout d’ACE2 soluble a eu un effet synergique sur le pouvoir neutralisant de fp.006. Par conséquent, l’ACE2 peut provoquer des changements conformationnels dans le pic, exposant l’épitope FP et favorisant la neutralisation.

De même, la liaison ACE2 a amélioré la liaison des anticorps hr2.016 et hr2.023 à Omicron et aux protéines de pointe ancestrales, mais n’a pas affecté la liaison fp.007. Cela impliquait que les anticorps de type fp.007 ne nécessitent pas de changements conformationnels induits par ACE2 pour une reconnaissance optimale de la FP. De plus, 25 mAb anti-SD1 ont été clonés et synthétisés. ELISA a confirmé la liaison de ces mAbs à SD1, 16 étant spécifiques de SD1. Six anticorps SD1 ont réagi de manière croisée avec le SD1-RBD de tous les COV du SRAS-CoV-2.

Le test de pseudovirus a identifié sd1.040 comme l’anticorps SD1 le plus puissant et le plus réactif. sd1.040 n’a pas pu empêcher la liaison du pic ACE2 dans ELISA, ce qui suggère que la neutralisation n’implique pas d’inhibition de la liaison au récepteur. Les enquêteurs ont mesuré la liaison de fp.006 à la pointe par cytométrie en flux, dans laquelle la liaison de l’ACE2 a augmenté la liaison de fp.006 à la pointe, qui a été inhibée par l’ajout de sd1.040. Cela suggère que sd1.040 pourrait interférer avec les changements conformationnels du pic en aval de l’accessoire ACE2.

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Enfin, sur la base des effets synergiques des anticorps sd1.040 et rbd.042 contre les COV du SRAS-CoV-2, les chercheurs ont développé un anticorps bispécifique (bsAb), à savoir le CoV-X4042, qui intégrait les fractions sd1.040 et rbd .042. Les deux bras de ce bsAb pourraient être couplés simultanément à la même molécule SD1-RBD. Le bsAb CoV-X4042 a montré une synergie significative dans la neutralisation des pseudovirus COV. De plus, les souris traitées avec le CoV-X4042 ont été protégées contre le SARS-CoV-2 ancestral et le défi Omicron.

conclusion

Les chercheurs ont découvert des anticorps contre les régions HR2, FP et SD1 du SRAS-CoV-2. En particulier, les anticorps FP et HR2 ont été détectés chez les convalescents et les receveurs de vaccins à virus inactivé, mais pas chez ceux vaccinés avec le vaccin à adénovirus ou à vecteur d’ARNm. Cela impliquait que tous les vaccins ne pouvaient pas générer des anticorps contre ces épitopes neutralisants hautement conservés. Ensemble, la découverte d’anticorps guidés par les points froids chez des personnes en convalescence de COVID-19 a révélé des attrapes qui réagissaient largement de manière croisée avec les COV du SRAS-CoV-2 et d’autres CoV.

*Nouvelles importantes

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/le comportement de santé, ou traités comme des informations établies

Référence magazine :
  • Bianchini, F. et al. (2022) « Anticorps neutralisants humains contre les épitopes linéaires froids et contre le sous-domaine 1 du SRAS-CoV-2 ». bioRxiv. est ce que je: 10.1101/2022.11.24.515932.

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