Le vaccin sous-unité protéique basé sur le domaine de liaison au récepteur SARS-CoV-2 est prometteur contre plusieurs variantes du SARS-CoV-2

Dans une étude récente publiée dans le medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont décrit un nouveau vaccin sous-unitaire protéique comprenant le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe ancestrale (S) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), dimérisé avec une immunoglobuline (Ig) Fraction G1, domaine cristallisable (Fc).

Arrière plan

En raison de la nature hautement infectieuse et immunoévasive du SRAS-CoV-2 et de l’émergence continue de ses variantes, le monde devra poursuivre ses efforts pour développer de nouveaux vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) adaptés aux variantes du SRAS-CoV-deux. préoccupantes (COV). Le plus grand obstacle à la redirection des réponses immunitaires vers les COV est peut-être le phénomène d’empreinte immunologique, également connu sous le nom de péché antigénique originel. C’était le premier problème reconnu pour l’infection grippale et la vaccination.

L’empreinte immunologique limite l’effet de rappel des vaccins de rappel à base de S incorporant des séquences de protéine S spécifiques aux COV. Étant donné que le système immunitaire cible préférentiellement les épitopes partagés entre le vaccin mutant S et la souche ancestrale, cela décime l’effet de tous les vaccins COVID-19 approuvés actuellement utilisés alignés avec lui.

Tandis qu’un vaccin de sous-unité de protéine basé sur RBD ne peut pas complètement surmonter le problème d’impression, il pourrait limiter la distraction du système immunitaire aux épitopes de S hébergés à l’extérieur du RBD. De plus, tous les épitopes RBD, qu’ils soient spécifiques aux COV ou partagés avec la souche ancestrale, sont plus susceptibles d’induire des anticorps neutralisants (nAbs). Plus de 90 % des nAb anti-SARS-CoV-2 ciblent le SARS-CoV-2 RBD, la petite région de sa protéine S qui facilite la liaison du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2) de la cellule hôte.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont généré un vaccin candidat utilisant le SARS-CoV-2 RBD et une protéine de fusion Fc pour faciliter la présentation multimérique au système immunitaire. De plus, ce vaccin à sous-unité protéique a engagé le récepteur Fc (FcR) + les cellules présentatrices d’antigène (APC) pour améliorer la préparation immunitaire. Ils ont testé leurs multiples formulations avec différents adjuvants, à savoir l’agoniste du récepteur toll 2 (TLR2) R4-di-palmitoyl-S-glycérol cystéine (Pam2Cys), un glycolipide alpha-galactosylcéramide agoniste des lymphocytes T tueurs naturels (NKT) et le MF59. .® Adjuvant pour émulsion huile dans eau. En particulier, l’équipe a conçu ce vaccin en fusionnant la région N334-P527 du RBD avec la région charnière centrale de l’IgG1 de souris via un court lieur sérine/glycine. Ils ont confirmé l’activité du vaccin candidat conçu en montrant qu’il liait spécifiquement les lignées cellulaires HEK-293T transduites avec ACE2, mais pas les cellules HEK-293T transduites avec une protéine non pertinente (témoin).

Les chercheurs ont vacciné des groupes de souris BALB/c avec ce vaccin par voie sous-cutanée ou intranasale ; Ils ont ensuite mesuré les titres de nAb obtenus à l’aide d’un in vitro Test de microneutralisation (MN) du SRAS-CoV-2 et par un test de neutralisation du virus de substitution (sVNT). De plus, ils ont utilisé un test basé sur des microsphères pour déterminer si les sérums de souris immunisées affichaient une activité neutralisante contre un large éventail de variants SARS-CoV-2 RBD. De plus, les chercheurs ont défié des souris immunisées contre le VIC2089 et ont prélevé leurs poumons et leurs cornets nasaux trois jours après l’infection (dpi).

Ils ont également développé et testé cliniquement une version « Beta Variant » de leur vaccin humain RBD IgG1-Fc, combiné à l’adjuvant MF59®. De plus, l’équipe a testé la capacité de cette version modifiée du vaccin comme rappel hétérologue chez des souris préalablement vaccinées avec deux doses d’un vaccin SARS-CoV-2 protéine S. De cette façon, ils ont évalué leur efficacité dans des contextes communautaires réels, où la plupart des gens sont vaccinés contre S.

Résultats de l’étude

Dans le modèle murin de COVID-19, chaque formulation de vaccin RBD-Fc a suscité de fortes réponses nAb et a conféré une immunité hautement protectrice et durable contre l’infection des voies respiratoires inférieures et supérieures, quelle que soit la voie d’administration, mais uniquement lorsqu’elle est utilisée en présence d’adjuvant. . Le vaccin adjuvé avec l’adjuvant R4-Pam2Cys ou a-GalCer était très efficace, surtout après administration intranasale. Il conférait également une protection complète aux poumons des souris. De plus, la protection immunitaire était de longue durée, car les souris ont été provoquées 75 jours après la dose de rappel.

En particulier, le vaccin Beta RBD-Fc, lorsqu’il est utilisé comme rappel après amorçage avec un vaccin de souche ancestrale (WT) S, a entraîné des niveaux moyens d’anticorps plus élevés, y compris les nAb, par rapport à une dose de rappel WT ou une variante bêta, S vaccin. Il a également suscité des réactions croisées de nAb contre les sous-lignées Alpha, Gamma, Delta, Delta +, Lambda, Mu et Omicron BA.1 et BA.2. Il était le plus efficace à une faible dose de 1 à 10 microgrammes (µg). Si une dose similaire reste optimale pour l’homme, ce candidat-vaccin pourrait être fabriqué à grande échelle. De plus, des études de stabilité ont montré que ce vaccin était stable jusqu’à neuf mois à 2-8°C et deux semaines à 37°C. Cela implique qu’il se prêtera très bien au transport et au stockage dans les pays dépourvus d’infrastructure de la chaîne du froid.

conclusion

Dans l’ensemble, le candidat vaccin de la sous-unité protéique n-RBD-Fc décrit dans la présente étude a conféré une protection complète et persistante contre l’infection des voies respiratoires supérieures et inférieures chez la souris. Sa version bêta-variante a favorisé de puissantes réponses nAb qui ciblaient la bêta et plusieurs autres COV du SRAS-CoV-2 dans in vitro Dosages MN et modèles murins. Il est également apparu comme un candidat approprié pour le marketing. Il fait l’objet d’un essai clinique de phase I en tant que rappel de quatrième dose pour les personnes amorcées et renforcées avec des vaccins SARS-CoV-2 sous licence.

*Nouvelles importantes

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique ou les comportements liés à la santé, ou être traités comme des informations établies.