Le ciblage de la signalisation C5a/C5aR1 améliore l’immunopathologie du COVID-19

Une étude récente publiée dans le bioRxiv* Le serveur de prétirage a étudié le rôle du composant du complément 5a (C5a) et de son récepteur (récepteur C5a de type 1, C5aR1) dans la physiopathologie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Les patients atteints de COVID-19 sévère évoluent vers le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), entraînant un dysfonctionnement des organes et la mort. Des études ont montré une efficacité au moins partielle des médicaments contre les réponses inflammatoires pour contrôler la gravité du COVID-19. Cependant, ces thérapies pourraient affecter les réponses immunitaires de l’hôte contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et d’autres infections secondaires.

Le développement de nouveaux médicaments ciblant la réponse inflammatoire devrait se concentrer sur le médiateur, essentiel pour l’immunopathologie mais indispensable pour le contrôle des infections. En tant que tel, la signalisation C5a/C5aR1 pourrait être un candidat possible. La signalisation C5aR1 a été impliquée dans plusieurs maladies inflammatoires. De plus, des preuves de plus en plus nombreuses indiquent le rôle potentiel du système du complément dans la physiopathologie du COVID-19.

L’étude et les conclusions

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont examiné le rôle de la signalisation C5a/C5aR1 dans COVID-19. Ils ont analysé les niveaux de C5a dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BAL) de patients gravement malades atteints de COVID-19 nécessitant une ventilation mécanique et les ont comparés avec des patients grippaux recevant une ventilation mécanique. Les niveaux de C5a étaient plus élevés chez les patients COVID-19 que chez les patients grippaux, ce qui indique que C5a était localement activé chez les patients COVID-19 et pouvait activer la signalisation C5aR1.

Les auteurs ont recherché une base de données de transcriptomes unicellulaires pour identifier les cellules exprimant C5AR1 dans le liquide BAL des patients atteints de pneumonie COVID-19 et non COVID-19. C5AR1 l’expression était plus élevée dans les neutrophiles, qui sont abondants dans le liquide BAL des patients COVID-19 par rapport aux patients atteints de pneumonie non COVID-19. Il a également été exprimé sur les monocytes/macrophages chez les patients des deux groupes. Les données transcriptomiques unicellulaires ont été validées par immunocoloration C5aR1 des poumons de patients COVID-19 autopsiés avec co-coloration des neutrophiles et des monocytes/macrophages.

Conformément aux données du transcriptome, l’expression de C5aR1 a été enrichie en neutrophiles et en monocytes/macrophages. Ensuite, l’équipe a évalué la corrélation des niveaux de C5a avec divers marqueurs cellulaires/inflammatoires connus pour être enrichis dans le liquide BAL des patients COVID-19. Les niveaux de C5a étaient corrélés avec les neutrophiles dégranulés/hyperactivés et le ligand 8 de la chimiokine à motif CXC (CXCL8).

De plus, les chercheurs ont étudié des souris transgéniques K18-hACE2 (Tg) infectées par le SRAS-CoV-2. Des niveaux élevés de C5a ont été observés dans les poumons des souris infectées. De plus, les signes cliniques (perte de poids et score clinique) et la pathologie COVID-19 des souris étaient associés à des niveaux élevés de chimiokines/cytokines pro-inflammatoires dans les poumons. Analyse d’immunofluorescence à l’aide de Tg^phlox/phlox souris (contenant un rapporteur de protéine fluorescente verte amélioré) ont révélé que C5aR1 était exprimé principalement sur les neutrophiles et les macrophages.

L’équipe a créé un groupe de souris transgéniques dépourvues de C5aR1 (Tg^cKO souris) et répété les investigations. L’examen histopathologique a révélé des dommages moins graves au tissu pulmonaire sur Tg^cKO souris. Cela a été associé à une diminution des chimiokines/cytokines pro-inflammatoires. Cependant, il n’y avait pas de différence de charge virale entre Tg^cKO et Tg^phlox/phlox souris, indiquant que la signalisation C5aR1 était impliquée dans la pathologie pulmonaire du COVID-19 sans participer au contrôle de l’infection virale. Compte tenu de l’implication apparente de la signalisation C5a/C5aR1 dans l’immunopathologie du COVID-19, l’efficacité d’un antagoniste allostérique à action orale de C5aR1, DF2593A, a été évaluée chez la souris.

Les souris ont été traitées avec l’inhibiteur une heure avant l’infection par le SRAS-CoV-2 et une fois par jour pendant cinq jours. Ils ont découvert que le traitement médicamenteux améliorait les signes cliniques chez les souris infectées par rapport aux souris traitées avec le véhicule. Il a également amélioré la pathologie pulmonaire chez les souris infectées, bien que la charge virale n’ait pas été modifiée. C’est plus, in vitro l’analyse a également montré que le composé était un inhibiteur inefficace de la réplication du SRAS-CoV-2. La diminution de la pathologie pulmonaire était associée à des niveaux inférieurs de chimiokines/cytokines pro-inflammatoires.

De plus, ils ont évalué si l’absence de signalisation C5aR1 dans les cellules myéloïdes affecterait leur infiltration dans le tissu pulmonaire des souris infectées. L’infiltration de leucocytes totaux, de cellules myéloïdes, de neutrophiles et de monocytes inflammatoires était comparable dans les poumons Tg.^cKO et Tg^phlox/phlox souris infectées par le SRAS-CoV-2. L’infiltration de cellules myéloïdes, de monocytes inflammatoires ou de neutrophiles n’a pas été affectée par le traitement au DF2593A, bien que l’infiltration totale de leucocytes ait été réduite.

L’équipe a testé si la signalisation C5aR1 était impliquée dans la formation de pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) chez les souris infectées. Les niveaux NET étaient significativement inférieurs à la Tg^cKO souris qui Tg^phlox/phlox souris. Selon cela, les neutrophiles humains infectés in vitro avec le SRAS-CoV-2 a généré des niveaux plus élevés de NET en présence de faibles quantités de C5a recombinant.

conclusion

Ces résultats corroborent la possibilité d’utiliser un inhibiteur de signalisation C5aR1 pour le traitement du COVID-19. En particulier, l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de cette voie de signalisation serait avantageuse dans le COVID-19 peut soulever des inquiétudes concernant les infections secondaires qui prévalent chez les patients COVID-19. Dans l’ensemble, l’étude a clarifié le rôle critique de la signalisation C5aR1 pour l’immunopathologie pulmonaire et a montré que l’inhibition de la voie de signalisation pourrait représenter un traitement alternatif pour le COVID-19.

*Nouvelles importantes

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et ne doivent donc pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique ou les comportements liés à la santé, ou être traités comme des informations établies.