Livre électronique axé sur l'industrie des diagnostics et de l'automatisation de laboratoire

Une nouvelle découverte pourrait changer le modèle classique de la signalisation médiée par GPCR

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont identifié un nouveau processus de signalisation qui implique les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), une cible cellulaire déjà exploitée par des centaines de médicaments divers. La découverte, publiée dans le numéro du 26 octobre 2022 de La natureouvre la possibilité de nouvelles thérapies, même pour de multiples formes de cancer.

Les GPCR sont le groupe le plus important et le plus diversifié de récepteurs membranaires chez les eucaryotes ; cellules qui contiennent un noyau et d’autres organites. Résidant à la surface de la cellule, ils agissent comme une boîte de réception pour les messages arrivant sous forme de sucres, de protéines, de lipides et de peptides, et jouent une myriade de rôles dans les fonctions corporelles, notamment la régulation des communications entre les cellules. .

En conséquence, ils sont devenus une cible thérapeutique majeure pour tout traiter, de l’hypertension artérielle à l’asthme et au reflux acide, avec des recherches en cours sur leur potentiel pour des conditions modérées telles que le diabète, l’obésité et la maladie d’Alzheimer. On estime que plus d’un tiers de tous les médicaments actuels approuvés par la Food and Drug Administration ciblent un ou plusieurs membres de la famille GPCR.

« Nous pensons que ces nouvelles découvertes peuvent changer le modèle de manuel de la signalisation médiée par le GPCR », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Jin Zhang, PhD, professeur de pharmacologie à l’UC San Diego School of Medicine, professeur de chimie et de biochimie et professeur Jacobs de bioingénierie. à l’UC San Diego, « et cela pourrait avoir de profondes implications pour le développement futur de médicaments ».

Lire aussi  Traitement de l'obésité susceptible d'améliorer les résultats cliniques dans la SEP

La vision canonique des GPCR est qu’ils reposent sur la membrane cellulaire où ils activent diverses réactions, y compris une enzyme appelée kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), qui déclenche une cascade de signaux pour contrôler la croissance et la survie des cellules.

Mais l’équipe de Zhang a découvert qu’il n’y a pratiquement pas de signalisation ERK au niveau de la membrane plasmique de la cellule. Au contraire, la signalisation ERK médiée par GPCR provient des endosomes – ; organites dans la cellule qui trient et aident à acheminer les matériaux de la surface vers des destinations internes ou aident à dégrader, recycler et exporter des matériaux inutiles. Les RCPG sont connus pour être transportés via des endosomes.

La signalisation ERK régule la transcription d’un certain nombre de gènes impliqués dans le contrôle de la croissance cellulaire. La dérégulation de la signalisation ERK a été impliquée dans plusieurs pathologies, dont le cancer. En tant que tel, l’intervention thérapeutique ciblant les membres de la voie de signalisation ERK est un effort majeur parmi les chercheurs sur le cancer.

Malgré les rôles régulateurs importants que ces récepteurs jouent dans la signalisation liée à ERK, le mécanisme sous-jacent à l’activation de ERK régulée par GPCR est depuis longtemps un mystère.

Nous avons constaté que la signalisation ERK médiée par GPCR, lors de l’activation dans les endosomes, se propage au noyau, où elle active des gènes importants pour contrôler la croissance cellulaire. Étant donné la plus grande proximité entre les endosomes et le noyau, par rapport à la membrane plasmique et au noyau, peut-être que les cellules profitent de l’organisation spatiale 3D des organites cellulaires et utilisent un « raccourci » pour une transduction efficace du signal du récepteur. »

Jin Zhang, auteur principal de l’étude

Les résultats remettent en question le paradigme selon lequel les signaux ERK régulés par GPCR proviennent de la surface cellulaire. En plus des études récentes montrant que des récepteurs actifs sont présents dans les cellules, selon les auteurs, les données démontrent que la signalisation ERK médiée par GPCR provient d’endosomes impliquant des récepteurs liés aux hormones et activés.

Lire aussi  Une étude révèle les effets nocifs des polluants atmosphériques courants sur les femmes enceintes et leurs enfants à naître

Les modèles de manuels précédents suggèrent que les GPCR peuvent signaler via deux classes distinctes de molécules : les protéines G et les arrestines. Les arrestines sont des protéines intracellulaires impliquées dans la terminaison de la signalisation de la membrane plasmique. Il a été démontré qu’ils jouaient un rôle important dans la signalisation ERK, mais on pensait qu’ils servaient d’échafaudage pour permettre l’activation de ERK.

La nouvelle recherche suggère une plus grande diversité dans la manière dont les GPCR émettent des signaux en aval.

« Nos données soutiennent fortement l’implication de l’arrestine dans l’activation de ERK, mais grâce à sa capacité à aider à internaliser le récepteur et non comme un échafaudage pour ERK comme on le pensait auparavant », a déclaré le co-auteur Roger Sunahara, PhD, professeur de pharmacologie à l’UC San École de médecine de Diego. Médecine.

Zhang a ajouté que les nouveaux travaux suggèrent que les arrestines et les protéines G travaillent en collaboration pour activer ERK dans les endosomes, les arrestines accompagnant les récepteurs des endosomes et les protéines G recrutant la machinerie d’activation de ERK.

« Il y a de larges implications pour la science fondamentale et translationnelle compte tenu du grand nombre de GPCR impliqués dans la transmission de divers messages cellulaires pour réguler les fonctions corporelles », a déclaré Zhang.

« Une implication immédiate est la généralité possible du modèle proposé, qui doit être étudiée au-delà des quelques récepteurs que nous avons étudiés dans cet article. En termes d’impact translationnel, le développement de médicaments GPCR a été influencé par des concepts tels que la » signalisation biaisée « , avec « des médicaments développés pour activer préférentiellement les protéines G ou les arrestines. La découverte que certains récepteurs nécessitent la collaboration d’arrestines et de protéines G pour activer ERK devrait changer la façon dont les médicaments GPCR sont développés. »

Lire aussi  L'apport alimentaire en phosphore est en corrélation avec la santé et la physiologie

De nombreux types de cancer contiennent des mutations dans les protéines G qui contribuent au développement du cancer, a déclaré J. Silvio Gutkind, PhD, professeur émérite et président du département de pharmacologie de l’UC San Diego School of Medicine et codirecteur des sciences fondamentales à Hanna et Centre de cancérologie de la tête et du cou Mark Glieberman du centre de cancérologie UC San Diego Moores.

« De nombreuses tumeurs hébergent des protéines G et des GPCR actifs de manière persistante, y compris les cancers du côlon, du pancréas et de l’appendice. Les nouvelles découvertes peuvent maintenant être exploitées pour développer de nouvelles stratégies de traitement pour prévenir et traiter ces tumeurs malignes humaines.

Les coauteurs incluent : Yonghoon Kwon, Sohum Mehta, Mary Clark, Geneva Walters, Yanghao Zhong et Ha Neul Lee, tous à l’UC San Diego.

Police de caractère:

Université de Californie-San Diego

Référence magazine :

Kwon, Y. et coll. (2022) Activation β-adrénergique non canonique de ERK dans les endosomes. La nature. doi.org/10.1038/s41586-022-05343-3.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *