Les chercheurs de Mount Sinai ont catalogué des milliers de sites dans le cerveau où l’ARN est modifié tout au long d’une vie humaine dans un processus connu sous le nom d’édition adénosine à inosine (A-to-I), qui offre de nouvelles voies importantes pour comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires du cerveau. développement et comment ils influencent à la fois la santé et la maladie.
Dans une étude publiée dans rapports de celluleL’équipe a décrit comment le taux d’édition de l’ARN dans le cerveau augmente à mesure que les gens vieillissent, avec des implications pour disséquer la pathologie de l’édition altérée de A à I dans une variété de troubles neurodéveloppementaux et de vieillissement.
Notre travail fournit des informations plus nuancées et précises sur la contribution des modifications de l’ARN par l’édition A-to-I au cours du développement du cerveau humain. Le domaine a déjà identifié des millions de sites A-to-I dans le cerveau, ce qui a rendu particulièrement difficile la détermination de ceux qui sont susceptibles d’être physiologiquement importants. Nous avons réduit ce nombre à environ 10 000 sites avec des rôles fonctionnels potentiels allant du développement fœtal précoce au vieillissement avancé. En fournissant un atlas de ces sites, nous avons ouvert la porte pour mieux comprendre le neurodéveloppement cérébral à travers le prisme des modifications de l’ARN AaI. »
Michael Breen, Ph.D., auteur principal, professeur adjoint de psychiatrie, de génétique et de sciences génomiques à l’Icahn School of Medicine de Mount Sinai et membre du Seaver Center for Autism Research and Treatment
L’ADN contient le schéma génétique des humains et d’autres créatures vivantes, mais l’ARN exécute en fait ses instructions pour créer des protéines fonctionnelles. Les modifications qui s’accumulent dans l’ARN peuvent altérer le fonctionnement final d’une protéine. Une famille d’enzymes ADAR introduit ces modifications individuelles de A à I. Certaines de ces modifications sont connues pour jouer des rôles physiologiques essentiels au cours du développement fœtal précoce en régulant la transmission synaptique et la signalisation neuronale dans le cerveau. Ce travail montre qu’au cours d’une vie humaine, l’ARN dans le cerveau accumule des milliers de modifications individuelles, et ces changements sont susceptibles d’avoir des conséquences fonctionnelles à mesure que nous vieillissons.
L’étude Mount Sinai a généré et compilé des données de séquence d’ARN cérébral de plus de 800 personnes. Ces données couvraient toutes les étapes du développement prénatal et postnatal, des premières cellules progénitrices embryonnaires au tissu cérébral fonctionnellement distinct des centenaires. Ce large balayage a permis aux chercheurs de développer un modèle qui représente pour la première fois comment l’édition évolue de A à I tout au long de la vie, dans laquelle les ARN bruts sont exprimés et éventuellement traduits en protéines, le plus principalement au cours des périodes de développement fœtal, alors que l’ARN modifié est plus abondant dans le cerveau adulte.
« Cela signifie que pendant la vieillesse, il y a généralement un taux d’édition plus élevé et une fréquence d’édition plus élevée de A à I, y compris la stabilisation des structures d’ARN et la modulation de la façon dont les ARN interagissent avec les microARN », note le Dr Breen. Son équipe de recherche a également découvert qu’un sous-ensemble de ces sites A à I introduisait de nouvelles substitutions d’acides aminés dans la région du cerveau codant pour les protéines, un événement connu sous le nom de recodage d’ARN. Il s’agit d’une découverte particulièrement importante car le recodage de l’ARN a des effets fonctionnels et/ou structurels directs sur les protéines.
L’équipe de Mount Sinai a également cherché à répondre à la question de savoir comment la variabilité génétique pourrait expliquer certaines des différences d’édition de A à I à mesure que les gens vieillissent. Ils ont appris que, parce que les sites d’édition sont étroitement réglementés au début du développement fœtal, les niveaux d’édition sont considérablement différents pour des milliers de sites basés sur des variantes génétiques uniques. Cette distinction s’équilibre au cours du développement postnatal. D’un point de vue scientifique fondamental, les sites dynamiquement régulés découverts par les chercheurs offrent de nombreuses pistes de travaux futurs pour manipuler les mécanismes de base du développement précoce du cerveau grâce à l’édition A-to-I.
Des travaux antérieurs du Dr Breen, dont le laboratoire travaille à l’intersection de la génomique fonctionnelle, de la biologie computationnelle et des neurosciences, ont révélé que l’édition A-to-I est perturbée dans le tissu cérébral des personnes atteintes de troubles neurodéveloppementaux.
« Ce travail nous fournit des pistes immédiates pour disséquer les implications pathologiques de l’édition A à I avec facultés affaiblies dans une variété de troubles neurodéveloppementaux et de vieillissement », dit-il. « Il est maintenant plus clair que jamais que l’élucidation de la régulation dynamique de l’édition de l’ARN peut offrir des informations uniques sur son rôle dans la promotion de la santé et de la maladie. »
Système de santé du mont Sinaï
Cuddleston, WH et coll. (2022) Régulation spatio-temporelle et génétique de l’édition A-to-I tout au long du développement du cerveau humain. rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111585.