Une nouvelle approche d’immunothérapie provoque une réponse immunitaire antitumorale robuste dans des modèles précliniques

Une nouvelle approche de l’immunothérapie anticancéreuse qui utilise un type de cellule immunitaire pour en tuer une autre, plutôt que de s’attaquer directement au cancer ; suscite une réponse immunitaire antitumorale robuste qui réduit les tumeurs ovariennes, pulmonaires et pancréatiques dans des modèles précliniques de maladies, selon des chercheurs de la Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York. Les résultats ont été publiés le 11 octobre 2022 dans la revue Recherche en immunologie du cancer [[[[

L’étude impliquait une variante d’un type de thérapie qui utilise des cellules immunitaires appelées cellules CAR T. Les cellules CAR T actuellement utilisées en clinique sont conçues pour reconnaître directement les cellules cancéreuses et ont traité avec succès plusieurs types de cancers du sang. Mais il y a eu des défis qui empêchent son utilisation efficace dans de nombreuses tumeurs solides.

La plupart des tumeurs solides sont fortement infiltrées par un type différent de cellules immunitaires appelées macrophages. Les macrophages aident les tumeurs à se développer en bloquant l’entrée des cellules T dans le tissu tumoral, ce qui empêche les cellules CAR T et les propres cellules T du patient de tuer les cellules cancéreuses.

Pour traiter cette suppression immunitaire à la source, les chercheurs ont conçu des lymphocytes T pour produire un « récepteur d’antigène chimérique » (CAR) qui reconnaît une molécule à la surface des macrophages. Lorsque ces cellules CAR T ont rencontré un macrophage tumoral, la cellule CAR T s’est activée et a tué le macrophage tumoral.

Le traitement de souris atteintes de tumeurs ovariennes, pulmonaires et pancréatiques avec ces cellules CAR T ciblées sur les macrophages a réduit le nombre de macrophages tumoraux, rétréci les tumeurs et prolongé leur survie.

La destruction des macrophages tumoraux a permis aux cellules T de la souris d’accéder aux cellules cancéreuses et de les tuer. Les chercheurs ont en outre démontré que cette immunité antitumorale était renforcée par la libération de la cytokine interféron-gamma, une molécule impliquée dans la régulation des réponses inflammatoires, par les cellules CAR T.

Notre objectif initial était de n’utiliser que les cellules CAR T pour tuer les macrophages immunosuppresseurs, mais nous avons constaté qu’elles renforçaient également l’immunité tumorale en libérant cette puissante molécule immunostimulante. Ce fut un double coup dur pour ce seul traitement. »

Brian Brown, PhD, auteur principal, directeur de l’Institut Icahn de génomique et directeur associé de l’Institut Marc et Jennifer Lipschultz d’immunologie de précision (PrIISM) à Icahn Mount Sinai

Changer la vision des CAR des cellules cancéreuses aux macrophages tumoraux aborde potentiellement un autre obstacle clé à l’élimination réussie des tumeurs solides avec les cellules CAR T. Il y a très peu de protéines trouvées exclusivement dans les cellules cancéreuses et non dans les tissus sains qu’elles peuvent être utilisées pour attaquer le cancer cellules dans les tumeurs solides directement sans nuire aux tissus sains.

Les macrophages trouvés dans les tumeurs qui suppriment l’immunité sont très similaires dans différents types de cancer et très différents des macrophages dans les tissus sains. Cela a conduit à un intérêt pour les agents qui réduisent les macrophages pour le traitement du cancer, mais les approches développées à ce jour ont eu un succès limité dans les essais cliniques.

« Nos études moléculaires sur les tumeurs humaines ont révélé des sous-ensembles de macrophages présents dans les tumeurs humaines et non dans les tissus normaux et sont similaires entre les tumeurs et entre les patients. Par conséquent, les cellules CAR T ciblées sur les macrophages pourraient être un moyen large de cibler différents types de tumeurs solides. et améliorer l’immunothérapie », a déclaré Miriam Merad, MD, PhD, co-auteure principale de l’étude et directrice de PriIISM.

Ensuite, les chercheurs travaillent sur des CAR spécifiques aux macrophages tumoraux et génèrent des versions humanisées des instructions génétiques, afin qu’elles puissent être introduites dans les propres cellules T des patients cancéreux.