Une étude établit une stratégie thérapeutique combinée réalisable pour la colite ulcéreuse

Malgré les progrès récents dans notre compréhension des mécanismes pathogènes de la colite ulcéreuse, il existe encore un besoin médical non satisfait considérable pour le traitement de la colite ulcéreuse. Étant donné que la colite ulcéreuse est un processus multifactoriel en plusieurs étapes, le simple blocage d’une seule cytokine inflammatoire ou cible immunitaire peut ne pas être suffisant pour guérir cette maladie. Une thérapie combinée ciblant plusieurs gènes pathogènes et voies de la colite ulcéreuse peut être nécessaire. Malheureusement, les stratégies thérapeutiques actuelles sont généralement basées sur des composés chimiques indépendants ou des anticorps monoclonaux, et le plein potentiel de la thérapie combinée pour le traitement de la colite ulcéreuse n’a pas encore été réalisé.

En raison de la spécificité, de la puissance et de la flexibilité élevées des petits ARN interférents (siARN) pour cibler plusieurs gènes en une seule dose, les traitements à base de siARN offrent une stratégie intéressante pour la thérapie combinée de la colite ulcéreuse. Cependant, le développement d’un système de livraison in vivo approprié pour les siARN reste un goulot d’étranglement majeur de la thérapie ARNi.

Dans une nouvelle étude publiée dans communication nature, un groupe de recherche conjoint dirigé par le professeur Chen-Yu Zhang, Xi Chen et Qipeng Zhang de l’Université de Nanjing a développé une stratégie de biologie synthétique qui intègre le système circulant naturel de petites vésicules extracellulaires avec des circuits génétiques artificiels pour reprogrammer le foie des souris mâles sur soi -assembler plusieurs siARN dans de petites vésicules extracellulaires sécrétoires et faciliter l’administration in vivo de siARN via de petites vésicules extracellulaires circulantes pour la thérapie combinée de modèles murins de colite ulcéreuse. Notamment, l’injection répétée du circuit de gènes multicibles conçu pour l’inhibition simultanée des intégrines TNF-α, B7-1 et α4 soulageait rapidement l’inflammation intestinale et exerçait un effet thérapeutique synergique contre la rectocolite hémorragique en supprimant la cascade pro-inflammatoire dans les macrophages coliques. inhibant la signalisation costimulatrice aux cellules T et bloquant le mouvement des cellules T vers les sites d’inflammation.

Plus important encore, ils ont conçu un circuit génétique piloté par l’AAV pour induire une inhibition substantielle et durable des intégrines TNF-α, B7-1 et α4 par une seule injection. Dans l’ensemble, cette étude a établi une stratégie thérapeutique combinée réalisable pour la colite ulcéreuse, qui peut offrir une alternative aux thérapies biologiques conventionnelles qui nécessitent deux composés ou anticorps indépendants ou plus.

Cette étude est importante pour les raisons suivantes :

(1) Le circuit génétique multi-cible est formé comme un plasmide d’ADN nu ou AAV et est simplement administré par injection intraveineuse ; puis plusieurs siARN sont produits spontanément et simultanément par le foie et transférés à travers le système circulatoire à partir de petites vésicules extracellulaires. Cette conception emprunte les mécanismes d’assemblage et de transport du petit ARN du corps et reconceptualise l’approche de la thérapie combinée, abordant ainsi le problème du goulot d’étranglement dans la thérapie combinée de la colite ulcéreuse.

(2) L’ARNsi auto-assemblé in vivo atténue les symptômes caractéristiques de la rectocolite hémorragique dans une plus grande mesure que l’infliximab, un anticorps anti-TNF-α. Étant donné que les anticorps monoclonaux souffrent de certaines limitations inhérentes aux anticorps (par exemple, coûts élevés, effets secondaires graves et génération d’anti-anticorps), les siARN auto-assemblés in vivo promettent de devenir une nouvelle option pour les patients atteints de colite ulcéreuse.

(3) Cette étude jette les bases de la livraison d’ARNsi aux sites enflammés et aux cellules immunitaires pour affiner les réponses immunitaires. Étant donné que la réponse immunitaire hyperactive est la marque de nombreuses maladies auto-immunes, l’ARNsi auto-assemblé in vivo devrait accélérer le développement de nouvelles thérapies pour d’autres maladies auto-immunes (par exemple, le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde).

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