Un petit ver appelé C. elegans permet aux scientifiques d’explorer la théorie émergente selon laquelle la maladie de Parkinson commence dans l’intestin.
La clé de la condition connue pour produire des tremblements incontrôlables, mais également caractérisée par des problèmes cognitifs et des troubles gastro-intestinaux tels que la constipation, est une forme collante et toxique de la protéine alpha-synucléine, qui émousse littéralement nos neurones et les tue.
Bien que cela puisse sembler contradictoire, il existe des preuves provenant de laboratoires scientifiques tels que celui de la neuroscientifique Danielle Mor, PhD, que la protéine toxique s’agrège dans les neurones de l’intestin avant d’interférer avec les neurones du cerveau. La collection d’alpha-synucléine destructrice, appelée corps de Lewy, a également été trouvée autopsiée dans des neurones intégrés dans la paroi du tractus gastro-intestinal de patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce.
C’est maintenant un domaine de recherche brûlant. Je pense que nous devons intervenir au stade de l’intestin, et honnêtement, c’est assez excitant. »
Danielle Mor, membre du corps professoral, Département de neurosciences et de médecine régénérative, École de médecine de l’Université Augusta de Géorgie
Les neurones de l’intestin sont connus pour communiquer régulièrement avec ceux du cerveau et vice versa, mais la façon dont l’alpha-synucléine se décompose dans les deux est une autre incertitude.
Toujours dans des modèles animaux, des scientifiques comme Mor ont observé comment des boules collantes sont éjectées d’un neurone et absorbées par le suivant. Ils ont également observé les boules collantes dans l’intestin remonter la moelle épinière jusqu’au cerveau. Il semble que cet échange malheureux se produise principalement entre des neurones qui se connectent et communiquent déjà, explique Mor.
Elle vient de recevoir une bourse de recherche précoce de 400 000 $ sur deux ans du département américain de la Défense.Peut dissuader l’impact cognitif.
Mor est l’un des premiers scientifiques à avoir étudié comment l’alpha-synucléine dans l’intestin affecte la cognition. Et la transparente-toute-vie C. elegans ils sont un excellent modèle pour chercher des réponses, dit Mor.
Ces nématodes, ou vers ronds, malgré leur taille d’environ 0,039 pouces, ont un nombre de gènes et un pool de gènes similaires à ceux des humains. Ils ont également un tube digestif et bon nombre des mêmes neurotransmetteurs que les humains. Les neurotransmetteurs sont des messagers chimiques qui permettent aux neurones de communiquer comme l’acétylcholine, associée à la mémoire et à l’apprentissage, et la dopamine, qui est impliquée pour vous aider à ressentir des émotions positives comme la satisfaction et le plaisir et nous aider à planifier nos mouvements. La dopamine est connue pour être considérablement réduite dans la maladie de Parkinson. En fait, on pense qu’un équilibre sain entre la dopamine et l’acétylcholine est perdu dans la maladie de Parkinson et joue un rôle dans le mouvement incontrôlé qui caractérise généralement la maladie. La mort des neurones qui produisent la dopamine est un axe majeur de la recherche sur la maladie de Parkinson.
De plus, comme les humains, les vers ont un système nerveux alimentaire, qui est essentiellement un réseau de neurones dans l’intestin qui coordonnent des fonctions comme la digestion et l’absorption des nutriments, et où Mor pense que l’alpha-synucléine se rassemble d’abord tôt et pourquoi il a développé ses modèles de vers.
« Ici, nous avons de nouveaux modèles, nous modélisons la transmission de l’alpha-synucléine de l’intestin au cerveau, ce qui, selon nous, est une voie possible pour que cette maladie se produise chez l’homme et maintenant nous allons évaluer la fonction cognitive. Nous allons maintenant évaluer l’apprentissage et mémoire dans ces vers, dit Mor.
Les modèles de vers précédents pour la maladie de Parkinson ont des vers qui expriment l’alpha-synucléine humaine dans les neurones du cerveau. Mor a décidé de commencer par nourrir les vers avec une version toxique de la protéine humaine. Elle l’a vu se propager au cerveau et la dégénérescence résultante des neurones dopaminergiques dans le cerveau des vers en quelques jours.
« Je l’ai vu se propager à ses différents tissus corporels, et j’ai vu les neurones dégénérer et j’ai vu le ver avoir des problèmes moteurs en quelques jours », explique Mor. Elle souligne que quelques jours, c’est long pour des vers dont la durée de vie n’est que de deux à quatre semaines.
Pour les études nouvellement financées, il se concentre sur les problèmes cognitifs qui surviennent souvent plus tard dans la maladie de Parkinson. Ainsi, alors que l’alpha-synucléine destructrice se déplace de l’intestin au cerveau, elle teste l’apprentissage et la mémoire dans les vers, ce qui, selon elle, semble contre-intuitif, n’est pas si difficile à faire.
« Ils peuvent apprendre l’association entre de nombreuses choses différentes », explique Mor. Dans ce cas, vous vous concentrez sur l’association d’une odeur forte et parfumée à la nourriture. La butanone, un composé organique incolore souvent utilisé comme solvant industriel, fournit l’odeur, et les bactéries sont la nourriture préférée des vers. Il C. elegans faire l’association en une heure environ mais c’est un souvenir à court terme.
« Une fois qu’ils associent cette odeur à la nourriture, ils se dirigent vers cette odeur », dit-elle. « C’est comme ça qu’on leur donne le quiz. » L’une des questions auxquelles il veut répondre est de savoir si le fait de nourrir les vers avec l’agrégat de protéines qu’il a vu voyager vers le cerveau réduit leur association et leurs scores.
Il souhaite également mieux comprendre comment l’alpha-synucléine pénètre dans les neurones de l’intestin. Il existe des preuves, du moins en culture, que la protéine toxique se lie à un revêtement de sucre sur les cellules, appelé protéoglycanes, qui fonctionne comme un récepteur, et l’alpha-synucléine est absorbée par ce neurone sans méfiance.
Il a déjà éliminé certains gènes de la voie qui produit l’enrobage de sucre, ce qui a réduit la destruction des neurones dopaminergiques et atténué certains des symptômes de la maladie chez les vers.
« Nous pensons que nous empêchons l’alpha-synucléine de pénétrer dans les cellules », déclare Mor, et maintenant son laboratoire cherche plus directement à savoir si c’est correct. À l’heure actuelle, ils éliminent 17 gènes liés aux protéoglycanes qu’ils soupçonnent de jouer un rôle pour commencer à identifier ceux qui le font réellement.
Pour accélérer l’identification des médicaments qui pourraient aider et apporter cette aide aux gens, il procède à une évaluation à haut débit des médicaments déjà disponibles et approuvés par la Food and Drug Administration. Plutôt que de cibler l’alpha-synucléine, elle veut des médicaments qui aident à corriger la toxicité en aval de la protéine qui perturbe le métabolisme et le fonctionnement normaux des neurones, entraînant finalement leur mort.
« Nous pensons que le métabolisme cellulaire est une caractéristique clé de la façon dont les neurones meurent », explique Mor. Elle note que d’autres font des études d’anticorps monoclonaux contre la protéine elle-même, mais les résultats ne sont pas encore connus.
Leurs nouveaux modèles de vers sont complémentaires aux modèles de souris existants développés avec cette approche de l’intestin au cerveau, mais contrairement à ces modèles de souris, leur modèle de ver est plus rapide pour les manipulations à grande échelle désormais nécessaires pour analyser le problème, dit-il.
Bien que la fonction normale de l’alpha-synucléine ne soit pas claire, les neurones possèdent naturellement une grande quantité de la protéine, qui semble jouer un rôle important dans le maintien de valises biologiques appelées vésicules, qui dans ce cas aident les neurones à communiquer, et les neurones font beaucoup de communication.
La voie « de l’intestin au cerveau » dans la maladie de Parkinson est compatible avec les expositions à des toxines environnementales dans les aliments ou l’eau ou dans les zones de guerre ou d’autres expositions professionnelles. « Nous devrions savoir si nous nous mettons en danger, et en ce moment nous ne le faisons pas », dit Mor.
Une autre possibilité est que le microbiome intestinal, qui a des fonctions importantes comme aider à réguler le métabolisme et notre réponse immunitaire ainsi qu’aider à digérer les aliments, puisse être déséquilibré par la nourriture que nous mangeons ou les médicaments que nous prenons ou même le stress. La réalité est qu’il pourrait y avoir plusieurs façons dont l’alpha-synucléine devient problématique, dit-elle.
Le déclin cognitif chez les patients a tendance à se produire plus tard dans la maladie de Parkinson et présente un degré élevé de variabilité. La perte d’odorat et les troubles du sommeil sont d’autres symptômes.
Le médecin scientifique Chandramohan Wakade, MBBS, doyen associé pour la recherche au Collège des sciences de la santé alliées de l’UA, et Erhard Bieberich, PhD, biochimiste à la faculté de médecine de l’Université du Kentucky, sont les mentors de Mor dans le cadre de la nouvelle subvention.
École de médecine de Géorgie à l’Université d’Augusta