Un médicament expérimental peut ralentir la progression de l’athérosclérose

Un médicament expérimental déjà testé comme traitement potentiel du cancer, des maladies pulmonaires et de la maladie d’Alzheimer pourrait ralentir la progression de l’athérosclérose qui conduit aux maladies cardiaques, selon une nouvelle étude.

Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, l’étude a exploré les mécanismes à l’origine de l’athérosclérose, dans laquelle des dépôts graisseux s’accumulent dans les vaisseaux sanguins. Au fur et à mesure que cette accumulation durcit en plaques et provoque des réactions immunitaires déplacées, appelées inflammation, elle peut bloquer la circulation sanguine et entraîner une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Publié le 8 juin dans le magazine Nature Recherche cardiovasculaire, la nouvelle étude a montré que le plasma, la partie liquide du sang, provenant de patients atteints d’athérosclérose déclenche un signal inflammatoire inhabituellement élevé dans les cellules immunitaires. Ensuite, d’autres expériences ont montré que le médicament saracatinib réduisait cette signalisation inflammatoire de plus de 90% dans des échantillons de sang humain et des échantillons de tissus malades.

« Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes inflammatoires de l’athérosclérose et suggèrent pour la première fois que le saracatinib peut offrir un traitement efficace dans les cas où le traitement standard, sous forme de statines, n’aide pas », a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr Letizia. Amadori. , PhD, chercheur principal à NYU Langone Health et membre de l’équipe du laboratoire Giannarelli.

Les médecins prescrivent des statines pour réduire les graisses nocives dans le sang, mais des études montrent que même avec des dépôts de plaque réduits, l’inflammation persiste chez de nombreux patients, qui restent à haut risque de crise cardiaque. Selon les auteurs de l’étude, les causes de cette réponse immunitaire chronique chez les patients ne sont pas entièrement comprises et les traitements anti-inflammatoires sont parfois inefficaces dans les études sur les patients.

Pour l’étude, l’équipe a analysé des échantillons de sang de 34 hommes et femmes atteints de la maladie spécifiquement appelée maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), qui prenaient tous des statines, et les a comparés avec des échantillons de 24 donneurs sains.

Pour se concentrer sur le saracatinib, les auteurs de l’étude ont exploré 4 823 gènes, dont 277 déjà connus pour jouer un rôle dans l’inflammation et produire des cytokines et d’autres protéines qui favorisent une réponse immunitaire chronique. Selon le Dr Amadori, l’équipe a estimé que si un médicament particulier pouvait arrêter la production de toutes ces molécules, il pourrait alors calmer la réponse.

Plutôt que d’essayer de créer un médicament approprié à partir de zéro, les chercheurs se sont tournés vers une liste de produits pharmaceutiques déjà approuvés ou testés pour d’autres utilisations. Plus précisément, ils ont recherché une série d’ensembles de données des National Institutes of Health appelée Integrated Network-Based Cell Signature Library, qui contient des centaines de milliers de résultats de tests cartographiant les effets de diverses molécules, des protéines de signalisation et des modifications génétiques sur les cellules. humain.

Parce que cette recherche a montré que le saracatinib inverse l’expression des gènes cibles, le processus par lequel les gènes sont activés pour fabriquer des protéines, les auteurs l’ont testé dans des cellules humaines, des tissus malades et des modèles animaux pour voir s’il pouvait réellement arrêter, ralentir ou inverser l’inflammation causée par ASCVD.

Parmi les découvertes, les résultats ont révélé que le saracatinib bloque l’activité du gène responsable de la production de protéines inflammatoires telles que l’interleukine-1 bêta et l’interleukine-6 ​​qui maintiennent la réactivité immunologique de l’ASCVD. En particulier, un inhibiteur de l’interleukine-1 bêta s’est avéré efficace pour prévenir les crises cardiaques lors d’un essai précédent. En même temps, le médicament a stimulé des gènes connus pour fabriquer des protéines qui aident à nettoyer les dépôts de plaque en transportant la graisse hors des artères.

D’autres expériences sur des lapins ont révélé que le saracatinib réduisait l’inflammation de la plaque d’environ 97 % par rapport aux animaux non traités. Chez les souris, la même thérapie a entraîné une réduction allant jusqu’à 80 % des cellules liées à l’inflammation dans les plaques et réduit les dépôts de plaque de 48 à 70 %, selon la dose du médicament, explique le Dr Amadori.

Notre méthode d’ingénierie inverse pour trouver de nouvelles utilisations pour les anciens médicaments peut, en théorie, être exploitée pour découvrir des thérapies pour pratiquement toutes les maladies qui impliquent une inflammation. Étant donné que la sécurité de ces produits chimiques a déjà été testée, cette technique offre une approche rapide et rentable du développement pharmaceutique. »

Chiara Giannarelli, MD, PhD, auteur principal de l’étude

Le Dr Giannarelli, professeur agrégé aux départements de médecine et de pathologie de NYU Langone, déclare que l’équipe de l’étude prévoit d’utiliser le même protocole pour explorer les traitements potentiels d’autres affections inflammatoires liées à l’ASCVD, telles que la polyarthrite rhumatoïde ou le diabète de type 2.

Cela dit, le Dr Giannarelli prévient que même si le saracatinib semble prometteur, il doit encore être testé cliniquement pour s’assurer que le traitement fonctionne réellement chez les patients.

Le financement de l’étude a été fourni par les subventions UH2TR002067 et UH3TR002067 des National Institutes of Health (NIH). Le NIH a fourni un soutien supplémentaire par le biais de subventions R21TR001739, R01HL153712, T32HL007824, R35HL135799, P01HL131481, R01HL143814, R01HL140072, RC2DK131995, R01DK131525, OT2OD0 30160 et U 54 HL127624.

Le Dr Giannarelli est l’inventeur d’un brevet en instance (Tech 160808G PCT/US2022/017777) pour cette approche thérapeutique pour traiter l’ASCVD, ainsi que pour la voie de développement de médicaments de l’équipe. Les termes et conditions sont administrés conformément aux politiques et pratiques de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai et NYU Langone.

En plus du Dr Amadori et du Dr Giannarelli, d’autres chercheurs de NYU et NYU Langone qui ont participé à l’étude comprenaient Ravneet Kaur, MS; Swathy Sajja, MS ; Roza Shamailova, MA; Yannick Cyr, Ph.D.; Natalia Eberhardt, PhD; et Kathryn J. Moore, PhD. D’autres chercheurs impliqués dans l’étude sont Dawn Fernandez, PhD; Simon Koplev, MS ; Nicolas Fernandez, PhD; Paulina Mury, PhD; Nayaab Kahn, Ph.D. ; Minji Jeon, PhD; Christopher Hill, BA; Peik Sean Chong, MS; Sonum Naidu, ESB ; Ken Sakurai, PhD; Adam Ghotbi, MD, Ph.D. ; Rafael Soler, MD, PhD; Adeeb Rahman, Ph.D. ; Peter Faries, MD; Zahi Fayad, PhD; et Avi Ma’ayan, PhD, de l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York. Claudia Calcagno, MD, PhD, également à Mount Sinai, a été co-auteur principal de l’étude.