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Trois gènes se sont avérés être directement associés à la fente labiale et palatine

Les chercheurs découvrent plus de gènes directement associés à la fente labiale et palatine.

Dans une nouvelle étude, une équipe de recherche dirigée par l’Université de l’Iowa a identifié trois gènes qui, lorsqu’ils sont supprimés, provoquent une fente labiale ou palatine, une déformation faciale qui survient chez environ 1 bébé sur 1 600 nés aux États-Unis, selon les Centers for Disease des États-Unis. Contrôle et Prévention.

L’équipe a identifié les gènes en exécutant une recherche à haute résolution dans les génomes de plus de 1 000 patients atteints de fente labiale et palatine, un référentiel issu de l’implication de longue date de l’Iowa dans l’étude de la fente labiale et palatine dans le monde entier.

Les fentes labiales et palatines sont des malformations congénitales qui surviennent lorsque la lèvre ou la bouche d’un bébé ne se forme pas correctement pendant la grossesse. Les enfants qui n’ont qu’une fente labiale ou palatine ont souvent du mal à manger et à parler clairement et peuvent développer des otites.

Chez les patients atteints de la maladie, les chercheurs ont trouvé de petites sections du génome qui ont été supprimées ou dupliquées, appelées variantes du nombre de copies. Dans les sections supprimées, les chercheurs ont recherché des gènes rares, même chez les personnes atteintes de la maladie. Ceci est important car la recherche de pertes de gènes rares chez les personnes atteintes de la maladie, et encore plus rares ou absentes chez tout le monde, signifierait que ces pertes devraient jouer un rôle central dans la fente, plutôt que de simplement contribuer à la maladie. .

Les chercheurs ont ensuite confirmé l’association directe des gènes avec la fente labiale ou palatine en réduisant leur fonction chez deux espèces, les grenouilles africaines à griffes et le poisson zèbre. Chaque espèce a développé des signes de clivage lorsque la fonction des gènes cibles a été réduite.

Nous avons trouvé et validé dans des expériences sur des vertébrés trois gènes directement associés à ce trouble. Il faudra beaucoup de temps avant que nous puissions faire quoi que ce soit chez l’homme, mais nous avons maintenant ajouté plusieurs gènes clés à l’origine de la maladie. Finalement, si vous connaissez la génétique derrière la fente labiale et palatine, et le processus étape par étape de la façon de construire un visage, alors vous pourriez comprendre comment intervenir pour prévenir le défaut. »

John Manak, professeur au département de biologie de l’Iowa et auteur correspondant de l’étude

Les causes des fentes orofaciales chez la plupart des bébés sont inconnues, mais on pense qu’elles résultent de changements dans les gènes et peut-être de facteurs externes.

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Les chercheurs ont analysé l’ADN de patients fendus aux États-Unis et aux Philippines. Le vaste groupe de patients est une gracieuseté de Jeffrey Murray, professeur au Département de pédiatrie de Stead Family dans l’Iowa; Sandra Daack-Hirsch, professeure à l’École des sciences infirmières; et bien d’autres qui ont voyagé aux Philippines pendant des années pour inscrire des patients fendus et leurs familles afin de collecter des échantillons et des informations sur la maladie dans le cadre des missions chirurgicales parrainées par Operation Smile.

« Les familles qui se sont généreusement inscrites à cette étude espéraient que ce travail conduirait un jour à une meilleure prévention ou un meilleur traitement de la fente labio-palatine », déclare Murray, « et ce travail est une étape historique dans cette direction. »

En utilisant l’ADN de ces patients, Manak a utilisé une technique appelée hybridation génomique comparative pour rechercher des sections d’ADN supprimées dans le groupe de patients atteints de la maladie par rapport à un groupe témoin qui n’avait pas de fentes. À partir de là, il a cherché à trouver des gènes supprimés qui étaient si rares dans le groupe des fentes que moins de 1 % des 1 102 patients interrogés en avaient.

« Je voulais identifier ces mutations incroyablement rares qui causent ce trouble, car les mutations qui causent de mauvaises choses sont moins fréquentes dans la population », explique Manak, qui est affilié au département de pédiatrie de Stead Family et au programme interdisciplinaire d’études supérieures en génétique. dans l’Iowa. « En d’autres termes, une perte de nombre de copies où tout ce dont vous avez besoin est la suppression de ce gène et vous obtenez le trouble. C’est excitant car cela définit certains gènes vraiment clés dans la voie de la fente. Bien sûr, nous devions également vérifier que nos gènes candidats étaient réellement exprimés dans le visage et avaient du sens pour participer au développement craniofacial, avant que nous ayons pleinement confiance en nos résultats. »

Les chercheurs ont utilisé cette analyse pour trouver trois gènes : COBLL1, RIC1 et ARHGEF38.

Lorsque l’équipe a renversé la fonction de ces gènes dans des embryons de grenouilles africaines à griffes et de poissons zèbres, chaque espèce a montré des signes de développement facial altéré. Les expériences avec les grenouilles, en particulier, étaient importantes, car elles sont plus alignées sur le plan de l’évolution avec les humains que le poisson zèbre, et les expériences avec les grenouilles ont produit des traits du visage qui ressemblaient à des fentes humaines.

Lisa Lansdon, qui a obtenu son doctorat en génétique à l’Iowa en 2018 et est la première auteure de l’étude, affirme que la recherche était l’objectif principal de sa thèse. Il a également supervisé un groupe d’étudiants qui ont aidé à mener l’analyse.

« C’était très excitant de voir l’étude évoluer depuis les premières phases de conception pour enfin découvrir de nouveaux gènes que l’on pensait importants pour le développement craniofacial lorsque nous les avons testés sur des poissons et des grenouilles », déclare Lansdon, qui est actuellement professeur adjoint de clinique. à l’Université du Missouri-Kansas City School of Medicine.

Les résultats s’appuient sur une étude antérieure dirigée par Manak, publiée en 2018, dans laquelle il a utilisé les mêmes techniques de chasse aux gènes dans un groupe plus restreint de personnes atteintes de fente labiale ou palatine pour trouver un gène directement lié au trouble appelé ISM1. Il a validé le rôle de ce gène dans le clivage dans des expériences avec des grenouilles à griffes, comme dans cette étude.

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« Le point culminant pour moi est la stratégie que nous avons employée dans les deux études, à la recherche de délétions de gènes rares dans notre cohorte pour des maladies encore plus rares ou absentes de nos contrôles », déclare Manak. « En général, les gens n’ont pas pensé de cette façon. Il est beaucoup plus facile de simplement séquencer des gènes, puis de rechercher des mutations plus traditionnelles qui modifient la fonction d’un gène. »

Il est également excité parce que les gènes sont probablement importants dans le développement du visage en général.

« Il existe de multiples voies, gènes et interactions entre de nombreux types de cellules différents, nous devons donc identifier tous ces composants pour comprendre comment un visage est assemblé », explique Manak.

L’étude, « L’analyse à l’échelle du génome de la variation du nombre de copies chez l’homme avec une fente labiale et/ou palatine identifie COBLL1, RIC1 et ARHGEF38 comme des gènes de fente », a été publiée le 8 décembre dans la revue revue américaine de génétique humaine.

Les auteurs de l’étude de l’Iowa sont Murray, Sydney Arlis, Huan Liu, Arman Hlas, Alyssa Hahn, Greg Bonde, Abby Long, Jennifer Standley, George Wehby, Daack-Hirsch, Benjamin Darbro, Robert Cornell et Douglas Houston.

Les auteurs contributeurs incluent Amanda Dickinson, de la Virginia Commonwealth University ; Anastasia Tyryshkina et Santhosh Girirajan, de l’Université d’État de Pennsylvanie ; Nanette Lee, de l’Université de San Carlos aux Philippines ; et Karen Mohlke, de l’Université de Caroline du Nord.

Les National Institutes of Health ont financé la recherche.

Police de caractère:

Université de l’Iowa

Référence magazine :

Landon, Los Angeles, et coll. (2022) L’analyse à l’échelle du génome de la variation du nombre de copies chez les humains présentant une fente labiale ou palatine identifie COBLL1, RIC1 et ARHGEF38 comme des gènes de fente. Journal américain de génétique humaine. doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.11.012.

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