Dr Liji Thomas, MD

Signatures glycaniques dans les maladies rhumatismales et leurs implications fonctionnelles associées

L’ajout de sucres à la structure d’une protéine peut affecter la stabilité de la protéine, les interactions des récepteurs avec les ligands et l’activité de la voie de signalisation. Cette modification, appelée glycosylation, est liée à l’inflammation et à la progression de la maladie. Un nouvel article examine la compréhension de la glycosylation dans une variété de maladies rhumatismales et indique le potentiel d’interventions thérapeutiques utilisant le même mécanisme.

Étude : Glycobiologie des maladies rhumatismales.  Crédit d'image : zentradyi3ell/Shutterstock
Étude : Glycobiologie des maladies rhumatismales. Crédit d’image : zentradyi3ell/Shutterstock

Introduction

De petites et grandes chaînes de molécules de sucre, appelées oligosaccharides et polysaccharides, respectivement, ou ensemble appelées glycanes, sont souvent ajoutées aux molécules de graisse ou de protéine pour les modifier. La moitié de tous les gènes humains codent pour des protéines glycosylées. Les glycanes sont construits en ajoutant séquentiellement des sucres grâce à l’activité coordonnée de nombreuses enzymes. La signature finale est composée de nombreux sucres qui ont des structures apparentées mais qui ont des fonctions très différentes.

Les glycanes affectent un grand nombre de voies cellulaires, y compris la communication entre les cellules et les processus qui se produisent au sein des cellules. La surface externe des cellules est souvent recouverte d’une couche dense de glycane appelée glycocalyx qui est essentielle mais qui influence également les communications intercellulaires.

L’article actuel, publié dans Revues Nature Rhumatologierésume les connaissances actuelles sur les schémas de glycosylation des protéines plasmatiques, des auto-anticorps, des cellules immunitaires et des tissus enflammés dans les maladies rhumatismales, ainsi que des informations mécanistes et des suggestions sur le potentiel thérapeutique de ces découvertes.

La O- et la N-glycosylation ont été identifiées et se produisent par des voies distinctes. La signature finale est affectée par la disponibilité des sucres, des enzymes et des transporteurs nécessaires à la glycosylation et le degré auquel les régions moléculaires correctes sont ouvertes à de telles réactions. Le statut cellulaire affecte également la composition des glycanes en modulant l’entrée ou la sortie des glycoprotéines dans ou hors du réticulum endoplasmique (ER) et de l’appareil de Golgi, qui sont tous deux impliqués dans la modification post-traductionnelle des protéines.

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Modifications des N-glycanes

Les glycanes sont impliqués dans un large éventail de réactions immunologiques, ce qui conduit à postuler qu’ils sont importants dans la régulation de la réponse immunitaire au cours d’une maladie rhumatismale auto-immune. Par exemple, la polyarthrite rhumatoïde (PR) est associée à des modifications du schéma de glycosylation des auto-anticorps anti-immunoglobuline G (IgG).

Les protéines sériques montrent également des changements dans les schémas de glycosylation chez les patients atteints de PR compatibles avec des changements inflammatoires aigus et le recrutement de cellules immunitaires. Ces changements peuvent également être liés à l’activité de la maladie, en particulier avec les résidus sialyl et fucosyl, tandis qu’une activité réduite est associée aux résidus galactosyl.

On pense que cela est associé à des changements dans les niveaux d’auto-anticorps de la sous-classe IgG dirigés contre des auto-antigènes spécifiques dans les maladies rhumatismales, y compris la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et de nombreuses autres arthropathies, mais aussi la sclérose en plaques et les maladies inflammatoires de l’intestin. Ceux-ci montrent un profil distinct de résidus N-glycosyle dans la région de l’anticorps appelée domaine fragment cristallisable (Fc), caractérisé par la présence de résidus fucosyle mais pas de résidus sialyle ou galactosyle.

La PR active présente un profil distinct de résidus glycanes dans les domaines Fc et Fab des auto-anticorps IgG, tandis que les patients en rémission présentent un autre profil spécifique. L’absence ou la délétion de résidus galactosyl dans le domaine Fc est associée à une maladie active, progressive ou récurrente et pourrait être un biomarqueur utile pour les maladies rhumatismales. La galactosylation des anticorps IgG augmente lorsque les patientes atteintes de PR tombent enceintes, indiquant une phase de rémission pour bon nombre de ces patientes, mais cela s’inverse rapidement après l’accouchement.

Cependant, une augmentation des résidus sialyl et galactosyl est associée à une réduction de la gravité de la maladie dans la PR, bien que cela puisse ne pas être spécifique au domaine Fc. Donc, « IgG totales [and] L’IgG spécifique de l’antigène a une N-glycosylation Fc qui est liée à l’état de la maladie.”

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La polyarthrite rhumatoïde (PR) et la vascularite associée aux anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (ANCA) sont souvent testées positives pour un autre type d’auto-anticorps N-glycosylé, ainsi que pour les récepteurs des lymphocytes B qui réagissent avec les auto-antigènes. Ceux-ci contiennent de nombreux résidus N-glycosyle dans le domaine du fragment de liaison aux anticorps (Fab), qui pourraient accompagner une fonction immunomodulatrice. La glycosylation liée à N du domaine Fab pourrait être une réponse à l’exposition chronique du corps entier aux antigènes, ainsi qu’à l’activité des lymphocytes T CD4 qui facilite la survie des lymphocytes B autoréactifs.

Ces changements dans la glycosylation de Fab pourraient faciliter les événements auto-immuns en aidant les cellules B autoréactives à surmonter la tolérance immunitaire.

Mécanismes d’action

Les recherches futures devraient explorer les mécanismes de l’inflammation associés à la présence de sucres IgG Fc qui comprennent des résidus de fucosyle mais pas de galactosyle. Certaines possibilités incluent l’encombrement stérique par des résidus fucosyl dans le domaine Fc qui empêche l’activation du récepteur Fcγ correspondant, FcγRIIIa, réduisant l’affinité de liaison et la cytotoxicité jusqu’à 20 fois. La même relation a été observée dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), soulignant l’inflammation accrue causée par les anticorps IgG dépourvus de résidus de fucosyle contre la protéine de pointe du virus causal.

Chez l’homme, un nombre élevé de résidus galactosyle améliore la liaison à l’initiateur de la voie classique du complément, quels que soient les niveaux de fucosylation. Cela pourrait être dû à la formation accrue d’hexamères induite par ce changement dans le domaine Fc.

Encore, « aucune preuve mécaniste claire n’est encore disponible pour confirmer que les glycanes Fc agalactosylés aggravent les fonctions effectrices des anticorps chez l’homme.” D’autres explications sont possibles, notamment une réponse de glycation à l’inflammation.

Glycosylation des tissus et des cellules.

Le glycocalyx est important pour modifier la forme de la membrane cellulaire et la distribution des récepteurs, affecter la fonction de signalisation, l’adhésion et la migration cellulaires, et finalement modifier la tolérance immunitaire dans les maladies auto-immunes.

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Dans la polyarthrite rhumatoïde, les fibroblastes synoviaux présentent une faible concentration de résidus sialyl à la surface en réponse au schéma altéré des cytokines. Cela inhibe sa liaison à la galectine-3, provoquant la libération d’un schéma différent de cytokines caractéristique d’un changement pro-inflammatoire.

Après traitement avec le facteur de nécrose tumorale (TNF), la sialylation est réduite, ce qui est compatible avec la rémission de la maladie. En revanche, la stimulation par le TNF est associée à une diminution de la sialylation et à une augmentation de l’activité de la maladie chez les patients atteints de PR.

« Ensemble, ces données fournissent la première preuve que, dans les maladies rhumatismales, la sialylation peut potentiellement agir comme un « interrupteur moléculaire », contrôlant l’état de repos ou inflammatoire des fibroblastes synoviaux..”

implications cliniques

L’identification des signatures spécifiques des IgG glycanes pourrait aider à améliorer la précision du pronostic, mais ce type d’analyse est coûteux et difficile. Par conséquent, le développement ultérieur d’essais appropriés est attendu.

Une modification spécifique des profils de glycosylation des protéines, qu’il s’agisse d’anticorps ou de tissus, pourrait être utile pour traiter l’inflammation sous-jacente, soit en modifiant le schéma de glycosylation, soit en induisant la liaison et la destruction spécifiques des auto-anticorps et des cellules B autoréactives. Les cytokines pourraient modifier l’activité des enzymes impliquées dans la glycosylation.

Encore une fois, des glycanes spécifiques, des substrats enzymatiques ou des métabolites pourraient être manipulés pour modifier les schémas de glycosylation. Par exemple, la N-acétyl glucosamine réduit l’inflammation chronique et l’activité auto-immune en augmentant la voie de l’hexosamine. Ce supplément pourrait prévenir l’hyperactivation des récepteurs des lymphocytes T en augmentant le degré de ramification des N-glycanes.

La glycosylation est également essentielle dans le nouveau domaine des anticorps monoclonaux de glyco-ingénierie en cours de développement pour diverses applications biologiques. De telles modifications peuvent optimiser son efficacité, par exemple en améliorant son affinité de liaison.

Référence magazine :
  • Kissel, T. et al. (2022) « Glycobiologie des maladies rhumatismales », Revues Nature Rhumatologie. est ce que je: 10.1038/s41584-022-00867-4.

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