Une étude décrit un mécanisme associé à la production de douleur neuropathique

La douleur neuropathique est un type de douleur chronique causée par des dommages au système nerveux principalement dus à des maladies métaboliques telles que le diabète et l’arthrite, ou aux effets secondaires de certains types de chimiothérapie. On pense qu’elle touche entre 3% et 15% de la population, selon les pays, mais des médicaments spécifiques ne sont pas encore disponibles. Les médicaments actuellement utilisés ont été initialement conçus pour traiter d’autres affections, telles que l’épilepsie ou la dépression.

Aujourd’hui, cependant, après une décennie de recherche, un groupe de scientifiques brésiliens est parvenu à décrire un mécanisme associé à la production de douleurs neuropathiques, ouvrant une nouvelle étape dans leur exploration à la recherche de médicaments pouvant agir sur la voie métabolique en question. et indiquant une voie pour le développement de thérapies ciblées.

L’étude a révélé le rôle que les cellules dendritiques présentes dans les méninges, les membranes qui recouvrent le système nerveux central, jouent dans la douleur neuropathique par une augmentation de la voie métabolique de la kynurénine.

Cette voie est responsable du métabolisme des acides aminés essentiels pour la production de vitamine B3 (tryptophane) et joue des rôles importants dans divers processus physiologiques, tels que l’organisation de la réponse immunitaire. Des recherches antérieures avaient déjà trouvé un lien entre l’augmentation de la production de kynurénine et le développement de la dépression et d’autres troubles psychiatriques, par exemple.

Dans cette étude, les scientifiques ont découvert que la douleur neuropathique était abolie lorsque la voie de la kynurénine initiée par l’enzyme IDO1 (indolamine 2,3-dioxygénase 1) était pharmaceutiquement ou génétiquement bloquée. Un article relatant les résultats est publié dans le Revue de recherche clinique.

C’était une très longue étude parce qu’on voulait explorer en profondeur tous les mécanismes qui pourraient être impliqués. Il a fallu une collaboration au Brésil et à l’étranger avec des experts de premier plan, tels qu’Andrew Mellor [a professor at Augusta University, formerly Georgia Regents, in the United States], l’un des principaux spécialistes mondiaux de l’IDO. Les résultats que nous avons obtenus offrent la possibilité de développer de nouveaux composés pour bloquer cette voie. Nous pensons que les inhibiteurs de la voie pourraient jouer un rôle clé dans le contrôle de la douleur neuropathique. »

Thiago Mattar Cunha, dernier auteur de l’article

Mattar Cunha est professeur à l’École de médecine Ribeirão Preto de l’Université de São Paulo (FMRP-USP).

Le premier auteur de l’article est Alexandre Maganin.

L’étude a été soutenue par la FAPESP à travers un Projet Thématique et par le Centre de Recherche sur les Maladies Inflammatoires (CRID), l’un des Centres de Recherche, d’Innovation et de Diffusion (RIDC) financé par la FAPESP. Le CRID est hébergé au FMRP-USP. Des chercheurs affiliés à la Ribeirão Preto School of Pharmaceutical Sciences (FCFRP-USP) et au University of Texas Health Sciences Center (UTHSC), aux États-Unis, ont également participé à l’étude.

Selon Mattar Cunha, cette découverte a ouvert un champ de recherche jusqu’alors inexploré sur le rôle des méninges dans la production de la douleur.

Inflammation

Des recherches antérieures avaient déjà montré que la voie de la kynurénine, dont la formation dépend de plusieurs enzymes mais principalement d’IDO1, est impliquée dans la douleur. Étant donné que l’IDO1 est induite pendant les processus pathologiques, en particulier l’inflammation, par des cytokines pro-inflammatoires, les chercheurs ont émis l’hypothèse que la neuroinflammation provoquant une douleur neuropathique pourrait augmenter l’IDO, augmentant les niveaux de ces métabolites neurotoxiques ou neurostimulateurs.

« Nous avons utilisé plusieurs outils pour tester et élucider le rôle que ces enzymes et d’autres produits jouent dans la douleur neuropathique », a déclaré Mattar Cunha. « Nous avons utilisé des souris comme modèles et avons montré que la douleur neuropathique était diminuée chez les animaux présentant une déficience de ces enzymes, ou avec les enzymes inhibées. Nous nous sommes ensuite attachés à comprendre le mécanisme. »

Dans l’article, les chercheurs expliquent qu’ils ont utilisé « un modèle bien établi de douleur neuropathique induite par une lésion nerveuse périphérique », connu sous le nom de modèle de lésion nerveuse préservée, et l’activation des cellules microgliales de la moelle épinière (un type de cellule du système nerveux central impliqué dans la réponse immunitaire). Dans la moelle épinière, les astrocytes ont métabolisé la kynurénine et le récepteur glutamatergique a été activé.

« Nous montrons pour la première fois que lorsque les nerfs périphériques sont lésés, des cellules immunitaires infiltrent les méninges qui protègent la moelle épinière et le ganglion de la racine dorsale, produisant des médiateurs qui provoquent ou entretiennent l’hypersensibilité à la douleur. IDO1 et ses métabolites sont produits dans ce processus. Nous montrent que ces métabolites proviennent principalement des cellules dendritiques des méninges, provoquant une hypersensibilité et amplifiant la voie glutamatergique, dont les récepteurs jouent un rôle important dans la douleur chronique », a déclaré Mattar Cunha.

Bien que l’étude ait utilisé des modèles de douleur liés à une lésion nerveuse physique, a-t-il ajouté, le mécanisme est similaire dans d’autres affections neuropathiques, telles que les maladies infectieuses causées par le VIH et d’autres virus.

Les chercheurs recherchent maintenant des partenariats avec des sociétés pharmaceutiques ou d’autres centres pour collaborer sur des études de molécules et de médicaments qui peuvent cibler le mécanisme et inhiber la douleur neuropathique.

Un article publié à la fin de l’année dernière dans neurosciences de la nature par des scientifiques du CRID, dont Mattar Cunha, et des chercheurs de l’Université de Harvard aux États-Unis ont démontré qu’un composant non létal de la toxine du charbon a un pouvoir analgésique élevé et peut agir directement sur les neurones signalant la douleur.

La toxine du charbon est produite par bacille anthracis, une bactérie dont les spores peuvent provoquer des ulcères cutanés et des problèmes respiratoires qui entraînent la mort en quelques heures. Les chercheurs ont conclu que le composé se lie à un récepteur sur les neurones sensibles à la douleur et peut donc être utilisé comme véhicule porteur pour délivrer d’autres substances bloquant la douleur aux cellules nerveuses (en savoir plus sur: agencia.fapesp.br/38587).