Une nouvelle étude établit un lien entre un gène concentré dans les cellules ménagères du cerveau, connu sous le nom de microglie, et l’inflammation qui est devenue de plus en plus un mécanisme clé contribuant à la maladie d’Alzheimer. Les résultats peuvent offrir une nouvelle cible potentielle pour les thérapies de la maladie incurable.
Le gène, connu sous le nom d’inositol polyphosphate-5-phosphatase D (INPP5D), fait l’objet d’une étude collaborative par des chercheurs de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai et de la Grossman School of Medicine de NYU Langone Health parue dans le 30 novembre Alzheimer et démence : le journal de l’Association Alzheimer.
Les microglies sont des cellules immunitaires du cerveau qui agissent comme des charognards pour éliminer les cellules mourantes et les plaques amyloïdes associées à la démence de la maladie d’Alzheimer. Des études de génétique humaine initialement liées INPP5D au risque de maladie d’Alzheimer. D’autres études ont révélé des niveaux élevés de INPP5D dans le tissu cérébral post-mortem de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais les rôles spécifiques que le gène joue dans la maladie précoce ou tardive et le mécanisme qui contribue à ces fonctions altérées restent inconnus.
Parce que INPP5D dans le cerveau est concentrée dans la microglie, la co-auteure principale Michelle E. Ehrlich, MD, professeur de neurologie, de pédiatrie, de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai, a utilisé des souris génétiquement modifiées pour « abattre » (éteindre) la souris INPP5D gène dans leur microglie au début de la pathologie. Ce processus leur a permis de mieux voir l’impact spécifique du gène manquant sur le tissu cérébral. Ils ont ensuite mesuré l’accumulation de plaque et le comportement microglial environ trois mois plus tard. Car INPP5D Comme il était connu qu’il était élevé dans le cerveau des patients atteints d’Alzheimer, les scientifiques espéraient que les souris knock-out seraient protégées des plaques amyloïdes qui caractérisent la pathologie de la maladie d’Alzheimer.
Quand j’ai regardé à travers le microscope, j’ai été assez surpris de voir que les souris qui manquaient INPP5D dans leur microglie, ils avaient plus de plaques que les souris avec une microglie normale. La microglie siège fréquemment sur les bords des plaques, mais quand INPP5D a été abattu, les assiettes en étaient entièrement couvertes. »
Emilie Castranio, PhD, boursière postdoctorale dans le laboratoire du Dr Ehrlich et co-auteur du nouvel article
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« Nous trouvons de plus en plus de résultats inattendus avec la modulation des gènes de l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer », a déclaré le Dr Ehrlich. « A ce stade de notre compréhension, nous ne savons pas encore lequel de ces gènes cibler pour une intervention thérapeutique chez l’homme, ni s’il faut les activer ou les désactiver en fonction du stade de la maladie. Parce que ces expériences ne sont pas possibles chez l’homme vivant. , nous sommes confiants dans les modèles de souris pour nous montrer la voie. Nous utilisons également ces souris pour nous aider à prédire si un gène particulier est plus associé à l’initiation ou à la progression de la maladie, avec la mise en garde que la souris et la microglie humaine diffèrent de manière Malgré ces différences, la signature génétique associée à la plaque que nous avons identifiée chevauche les réseaux génétiques de la maladie d’Alzheimer humaine. »
Lorsqu’il est devenu clair que le INPP5D knockdown a déplacé la microglie autour du cerveau de manière inattendue, le Dr Ehrlich a reconnu que des informations détaillées sur l’expression spatiale et quantitative des gènes étaient nécessaires. La transcriptomique spatiale est une méthode de profilage moléculaire qui permet aux scientifiques de mesurer toute l’expression génique dans un échantillon de tissu et de cartographier l’endroit où l’expression se produit. Drs. Ehrlich et Castranio se sont tournés vers Shane Liddelow, PhD, professeur adjoint de neurosciences, physiologie et ophtalmologie à NYU Langone, et co-auteur principal de la nouvelle étude, qui est un leader mondial dans cette approche.
Les résultats de la transcriptomique spatiale ont souligné la gamme de changements dans l’expression des gènes que la microglie peut afficher. La microglie proche des plaques amyloïdes est connue pour exprimer des gènes appelés gènes induits par la plaque (PIG). Il INPP5D Les souris knockdown ont reproduit les augmentations de PIG qui avaient été décrites dans les enquêtes précédentes, mais la haute qualité des aspects techniques et de l’analyse transcriptomique spatiale a permis l’identification de PIG supplémentaires. Le PIG nouvellement identifié avec la plus forte augmentation d’expression chez ces souris était CST7, un gène codant pour la protéine cystatine F connue pour être affectée dans la maladie d’Alzheimer et associée aux maladies à prions, une famille de troubles neurodégénératifs rares et progressifs qui affectent à la fois les humains et les animaux. Ces résultats suggèrent que les deux INPP5D et la cystatine F devraient être considérées comme des cibles pour le développement de nouvelles interventions visant à atténuer l’inflammation dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer.
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Castranio, E.L. et coll. (2022) L’INPP5D microgliale limite la formation de plaques et la réactivité gliale dans le modèle murin PSAPP de la maladie d’Alzheimer. Alzheimer et démence : le journal de l’Association Alzheimer. doi.org/10.1002/alz.12821.