Nouvelle méthode pour le diagnostic des infections des voies respiratoires inférieures chez les enfants gravement malades

Les infections des voies respiratoires inférieures (IVRI), qui comprennent des affections telles que la pneumonie, sont depuis longtemps la principale cause de décès par agents transmissibles et l’une des principales causes de décès chez les enfants dans le monde. . Mais malgré sa prévalence, il est difficile pour les cliniciens de traiter efficacement les IVRI car l’approche diagnostique actuelle ne parvient souvent pas à déterminer de manière concluante si une infection est présente et, le cas échéant, quel agent pathogène en est la cause.

Or, dans une étude publiée le 3 avril 2023 dans Le Journal de la recherche clinique, une équipe dirigée par des chercheurs de Chan Zuckerberg Biohub San Francisco (CZ Biohub SF), UC San Francisco (UCSF), University of Colorado Anschutz Medical Campus et University of Arkansas Medical Sciences (UAMS)/Children’s Research Institute of Arkansas ( ACRI) décrivent une nouvelle méthode pour le diagnostic des IVRI chez les enfants souffrant d’insuffisance respiratoire sévère. La méthode applique l’apprentissage automatique aux données de séquençage métagénomique obtenues à partir du liquide pulmonaire d’enfants intubés pour diagnostiquer les IVRI pédiatriques et identifier leur cause avec une très grande précision, dépassant de loin les techniques actuelles.

coups dans le noir

Les IVRI peuvent être causées par une grande variété d’agents pathogènes bactériens, viraux ou fongiques, mais les symptômes de l’infection semblent cliniquement similaires quel que soit le coupable et sont difficiles à distinguer même des affections respiratoires non infectieuses. En raison des limites des diagnostics existants, les médecins travaillent souvent sous un « brouillard de guerre » lorsqu’il s’agit d’élaborer un plan de traitement efficace, a déclaré Eran Mick, scientifique en bioinformatique à CZ Biohub SF et UCSF et l’un des principaux auteurs du étude.

Les diagnostics actuels reposent souvent sur la culture de bactéries à partir d’échantillons de liquide pulmonaire en culture, ce qui prend du temps et n’identifie pas toujours correctement l’espèce bactérienne responsable du problème. Les tests génèrent souvent des résultats faussement négatifs ou détectent des microbes accidentels qui ne causent pas réellement de maladie.

Dans plus de la moitié des cas, le microbe à l’origine de l’infection n’est pas identifié. Le résultat est que les traitements administrés ne sont pas nécessairement dirigés contre la cause du problème. »

Chaz Langelier, auteur correspondant, chercheur CZ Biohub SF et professeur agrégé de médecine à la Division des maladies infectieuses de l’UCSF

Au lieu de cela, les médecins peuvent prescrire un cocktail antibiotique à large spectre dans le but d’arrêter une infection suspectée, qui contribue à l’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques. Cette pratique peut également entraîner des résultats indésirables pour les patients, tels que des lésions rénales ou une infection par d’autres bactéries nocives, telles que clostridioides difficile. Et il peut même être totalement inefficace contre l’agent pathogène responsable, comme dans le cas des infections virales.

« Alors que les virus causent la majorité des IVRI chez les jeunes enfants, nous savons que les enfants atteints de IVRI sévères qui nécessitent une ventilation mécanique ont souvent des co-infections virales et bactériennes », a déclaré le co-auteur principal Peter Mourani, professeur de pédiatrie à Critical Care en médecine. à l’UAMS et président de l’ACRI. « Ainsi, même si un virus est détecté par des tests PCR couramment utilisés, les cliniciens se sentent souvent obligés de traiter une éventuelle infection bactérienne, même lorsque les cultures cliniques sont négatives. La plupart des enfants reçoivent des antibiotiques avant le prélèvement des échantillons, ce qui peut contribuer à une culture faussement négative. . résultats. »

« Ajouter aux défis du diagnostic LRTI est que la véritable biologie des infections des voies respiratoires inférieures ne concerne pas seulement un microbe pathogène », a déclaré Langelier. « C’est vraiment une interaction dynamique entre l’agent pathogène à l’origine de l’infection, la réponse immunitaire du patient et le microbiome pulmonaire normal. »

Une approche plus holistique

Pour mieux diagnostiquer et traiter les IVRI chez les enfants, les chercheurs ont mis au point une nouvelle méthode qui tient compte non seulement de la présence d’agents pathogènes potentiels dans les poumons, mais aussi de la réponse immunitaire du patient, qui peut indiquer si le corps combat réellement une infection.

La méthode est basée sur le séquençage métagénomique de l’ARN, qui rend compte simultanément de l’expression génique du patient et de tout microbe présent, le tout à partir d’un seul échantillon de liquide pulmonaire. La métagénomique capture toutes les séquences génétiques présentes dans un échantillon, qu’elles proviennent du patient, de bactéries ou de virus. Ces séquences peuvent ensuite être comparées par calcul à des bases de données de référence pour quantifier l’expression des gènes et l’abondance microbienne.

Les chercheurs ont ensuite appliqué des algorithmes d’apprentissage automatique aux données métagénomiques pour identifier les co-modèles d’expression génique et d’abondance de microbes qui distinguent les vrais LRTI de la présence inoffensive de microbes qui font partie intégrante du microbiome pulmonaire.

Les chercheurs ont généré et étudié les données métagénomiques d’une cohorte de 261 enfants souffrant d’insuffisance respiratoire aiguë qui avaient été admis dans l’un des huit hôpitaux pour enfants aux États-Unis. Pour former correctement les algorithmes d’apprentissage automatique, une équipe de médecins a rigoureusement déterminé si chacun des enfants IVRI, une cause non infectieuse claire d’insuffisance respiratoire ou un diagnostic incertain.

Les données de patients caractérisés comme ayant définitivement une LRTI et de patients sans preuve de LRTI ont été utilisées pour développer puis tester le diagnostic métagénomique. En plus de poser un diagnostic, la méthode nomme également l’agent pathogène causal le plus probable pour les patients classés comme infectés.

La méthode s’est avérée incroyablement précise. « Cela a fonctionné mieux que prévu », a déclaré Langelier. « Notre » aire sous la courbe « , qui est essentiellement une mesure des performances des tests de diagnostic, était supérieure à 0,98, sur une échelle de 0 à 1. C’est aussi bon que vous pouvez obtenir avec un test de diagnostic. » diagnostic et est, en fait , mieux qu’un test similaire. test que nous avons développé chez l’adulte.

Le concept de ce travail est né de recherches antérieures menées par Langelier, Katrina Kalantar de l’Initiative Chan Zuckerberg (CZI), le professeur UCSF et président de SF Biohub, Joe DeRisi, et leurs collègues, dans lesquelles ils ont utilisé la métagénomique pour diagnostiquer efficacement les infections des voies respiratoires inférieures dans les cas critiques. malades malades. patients adultes malades.

Un diagnostic pour 21^rue siècle

« Ce test aurait un grand impact clinique », a déclaré Alexandra Tsitsiklis, auteur principal de l’étude et ancien membre du laboratoire de Langelier maintenant à Immunai, basé à New York. « L’un des principaux avantages d’un diagnostic métagénomique est la capacité de fournir une réponse chez les patients dont le diagnostic clinique est incertain. » En fait, la méthode a pu diagnostiquer les LRTI et identifier les agents pathogènes probables pour de nombreux patients qui n’entraient pas dans l’une des deux catégories de diagnostic clinique définitives utilisées pour former le modèle d’apprentissage automatique.

En outre, a déclaré Tsitsiklis, un test comme celui-ci pourrait être utilisé pour exclure une infection bactérienne, de sorte que les antibiotiques pourraient être spécifiquement évités pour ces patients, ajoutant : « C’est l’une des prochaines étapes qui le rendrait encore plus utile sur le plan clinique. » « 

L’étude a également été co-dirigée par Jack Kamm, qui était à l’époque membre de l’équipe de science des données CZ Biohub SF. Les autres co-auteurs incluent Katrina Kalantar de CZI, Norma Neff et Angela Detweiler de la plate-forme de génomique de CZ Biohub SF et plusieurs chercheurs de l’Université du Colorado ; voir l’article pour une liste complète des auteurs.

Les chercheurs espèrent qu’après une validation plus poussée, leur méthode de diagnostic deviendra monnaie courante en milieu hospitalier. « Le fonctionnement du diagnostic des maladies infectieuses est très primitif. C’est le même depuis des décennies et les médecins ne sont pas satisfaits des outils dont ils disposent. J’espère donc que c’est quelque chose que nous pourrons continuer à travailler pour arriver au point où il est mis en œuvre à l’hôpital », a déclaré Mick. « Nous essayons de préparer le terrain pour faire entrer les hôpitaux dans le 21e siècle. »