Mouvement d’horlogerie dans le cancer : l’importance du rythme circadien dans la formation et la progression des tumeurs

Dans une étude récente publiée dans le Tendances de la biologie cellulaire journal, des chercheurs de l’Ecole polytechnique fédérale de Suisse (ETH) ont examiné l’importance du rythme circadien dans la formation et la progression des tumeurs.

Étude: Une nouvelle dimension temporelle dans la lutte contre les métastases. Crédit image : kanyanatwongsa/Shutterstock.com

Arrière-plan

De nombreuses études publiées sur des modèles cellulaires et animaux offrent des preuves remarquables du rôle direct de l’horloge circadienne dans le développement du cancer. De nouvelles recherches révèlent une importance inattendue et croissante du rythme circadien dans les métastases cancéreuses.

Les métastases étant la principale cause de mortalité chez les patients cancéreux, les études se sont particulièrement intéressées aux cellules tumorales circulantes (CTC) qui initient la cascade métastatique. L’influence de l’horloge circadienne sur la propagation des CTC et la formation de métastases peut présenter une opportunité de découvrir des vulnérabilités et de créer des thérapies anti-métastases innovantes.

Le cancer et l’horloge circadienne

Des études ont montré que le travail de nuit est associé à un désalignement circadien, à une privation de sommeil et à des changements de mode de vie tels qu’une alimentation irrégulière, la consommation d’alcool, le manque d’activité physique et le tabagisme, qui ont tous le potentiel d’avoir des facteurs de risque supplémentaires pour la susceptibilité au cancer.

De plus, les travailleurs postés sont souvent dans une situation socio-économique plus défavorable. Les disparités socioéconomiques se reflètent souvent dans les disparités de mode de vie, notamment nutritionnelles, associées au risque de cancer. Par conséquent, des enquêtes épidémiologiques supplémentaires et mieux définies sont nécessaires pour guider les décisions de santé publique et les enquêtes futures.

Des méthodes génétiques et non génétiques pour perturber le rythme circadien chez la souris ont montré une relation entre l’horloge circadienne et l’apparition ou la progression de tumeurs. Par exemple, la suppression génétique des gènes Per2 ou Bmal1 a accéléré le cancer du poumon chez les souris mutantes, entraînant des niveaux élevés de protéine c-Myc, ce qui a accéléré la prolifération du cancer et la reprogrammation métabolique.

De plus, la mutation Cry2 favorise le développement de lymphomes agressifs dans les modèles Eu-Myc. En outre, la perturbation physiologique des rythmes circadiens par le décalage horaire chronique ou l’ablation du noyau suprachiasmatique (SCN) a accéléré de manière significative l’apparition et la progression de la tumeur chez les souris mutantes de type sauvage, porteuses de tumeurs et sujettes aux tumeurs dans plusieurs modèles de cancer de la souris. Les modèles de cancer comprenaient le carcinome hépatocellulaire, le cancer du sein et le cancer du poumon.

Caractéristiques dépendant du temps affectant les métastases

Les progrès récents dans l’étude du CTC ont montré que le microenvironnement tumoral (TME) module l’intravasation du CTC. Des études ont également mis en évidence que l’hypoxie peut réguler à la hausse les protéines de jonction cellule-cellule et provoquer une intravasation de pools de CTC hypoxiques avec des caractéristiques métastatiques améliorées par rapport aux CTC normoxiques.

De plus, l’interaction entre les fibroblastes associés au cancer (CAF) et les groupes de cellules cancéreuses augmente l’invasion collective de la tumeur primaire. De plus, l’interaction entre les cellules cancéreuses et les macrophages périvasculaires associés aux tumeurs (TAM) génère une perméabilité vasculaire transitoire et une intravasation cellulaire en activant l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A).

Les CTC acquièrent des mécanismes de résistance pour repousser les troubles liés à l’hémodynamique par le biais d’interactions avec les CAF et de l’activation de l’axe et des formes RhoA-myosine II. Lorsque les CTC coopèrent avec les neutrophiles, leur état prolifératif est amélioré et un développement métastatique plus efficace a également été observé. Enfin, la diaphonie dynamique entre les cellules cancéreuses et le TME influence les étapes conséquentes de la cascade métastatique, favorisant la colonisation des cellules cancéreuses et l’établissement de métastases.

Plusieurs enquêtes ont indiqué que la formation de CTC présente des schémas diurnes, suggérant que le rythme circadien régule les métastases. Des recherches récentes indiquent que l’horloge circadienne régit l’intravasation de CTC chez des patientes atteintes d’un cancer du sein et des modèles animaux.

De plus, le rythme circadien régit l’établissement de la niche métastatique en contrôlant la biologie et le fonctionnement du TME. La production de métastases pulmonaires par les cellules de mélanome suit un schéma circadien. Les neutrophiles qui s’accumulent dans les poumons en fonction du temps régulent la durée de ce processus.

Utiliser la chronothérapie comme technique thérapeutique possible

La chronothérapie implique le bon moment de l’administration du médicament à une certaine phase du cycle circadien pour maximiser l’efficacité et la sécurité. Cette stratégie repose sur trois considérations importantes. Premièrement, l’activité et/ou l’expression de chaque cible médicamenteuse peut fluctuer tout au long de la journée.

Deuxièmement, la génération d’effets indésirables et de toxicité peut être régie par le rythme circadien. Enfin, la pharmacodynamie et la pharmacocinétique du médicament peuvent changer en fonction de l’heure de la journée. Étant donné que la plupart des gènes codant pour les protéines passent par un cycle circadien, cette stratégie est bien établie.

Parallèlement à la chronochimiothérapie, la chronoimmunothérapie est en cours de développement en tant que traitement du cancer potentiellement supérieur. Une étude récente a révélé que les patients atteints de mélanome malin de stade IV qui avaient reçu des perfusions comprenant des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire nivolumab, ipilimumab et/ou pembrolizumab avant 16 h 30 avec ceux qui avaient reçu un traitement après 16 h 30.

Ces résultats peuvent suggérer que les réactions immunitaires adaptatives sont moindres lorsqu’elles sont initialement déclenchées la nuit que pendant la journée. De plus, la médiane de survie sans progression et globale des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules traités par nivolumab avant 12h45 était plus de 3 fois supérieure à celle des patients traités après 12h45.

conclusion

Les résultats de l’étude ont montré que bien qu’il existe une caractérisation robuste des éléments moléculaires impliqués dans les processus d’horloge circadienne dans divers types de cellules et tissus, des recherches supplémentaires devraient se concentrer sur la synchronisation du stimulateur cardiaque central et des organes périphériques.

Au niveau cellulaire, les études futures devraient se concentrer sur la compréhension de la diaphonie entre les processus d’horloge canoniques et non canoniques afin d’identifier les éléments importants et redondants qui définissent le maintien du rythme circadien. De plus, les recherches futures devraient également évaluer le rôle de cette diaphonie dans la genèse et la progression du cancer.