L’impact surprenant du régime cétogène sur la sensibilité et le sevrage aux opioïdes

Dans une récente étude publiée dans la revue rapports scientifiquesDes chercheurs de la Yale University School of Medicine ont évalué les effets potentiels d’un régime cétogène (KD) sur les réponses à l’oxycodone dans un modèle murin.

Étude : Le régime cétogène améliore les effets de l’oxycodone chez la souris. Crédit d’image : nadianb/Shutterstock

Arrière-plan

L’oxycodone est un opioïde sur ordonnance qui a déclenché une épidémie d’opioïdes aux États-Unis (É.-U.) impliquant plus de deux millions de personnes souffrant de troubles liés à l’utilisation de substances. De tous les patients auxquels des opioïdes ont été prescrits, 25 % en ont abusé et 5 à 10 % ont ensuite développé un trouble lié à l’utilisation d’opioïdes (TUO). La surconsommation d’opioïdes a augmenté de 519 % entre 1999 et 2019, la surdose d’oxycodone contribuant à 32 % des décès par surdose.

Le défi consiste à maximiser le potentiel thérapeutique des opioïdes sur ordonnance, y compris l’oxycodone, et à minimiser leurs effets indésirables. Alors que KD est reconnu pour réduire la douleur et la gravité des UUD, ses effets sur les réponses à l’oxycodone sont inconnus.

Les carences nutritionnelles dues à une mauvaise nutrition dans la population avec UDO rendent difficile le rétablissement du patient ; par conséquent, les interventions nutritionnelles ou la manipulation diététique pourraient améliorer les résultats des patients et réduire considérablement les coûts des soins de santé.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des souris C57BL/6 J mâles et femelles âgées de huit à 15 semaines pour examiner les effets sexospécifiques de la KD sur les réponses aux opioïdes, en particulier l’oxycodone. Ils ont créé des cohortes distinctes de souris pour des expériences d’auto-administration et de mini-pompe osmotique. Pour les expériences d’auto-administration, l’équipe n’a utilisé qu’une seule concentration d’oxycodone dans les paradigmes de rapport progressif, mais l’a utilisée dans une solution saline stérile pour le chargement osmotique de la mini-pompe.

L’équipe a maintenu toutes les souris sous le régime KD AIN-76A modifié ou sous alimentation standard, ce qui les a aidées à obtenir des changements de poids corporel équivalents pour les souris nourries par paire et 85 à 90 % du poids corporel de base pour les études d’auto-administration. . En d’autres termes, ils ont généré un groupe de Chow nourris par paires qui correspondait à la perte de poids corporel du groupe KD chez les souris mâles. De plus, ils ont maintenu cette coïncidence tout au long des trois phases de cette étude, intervention diététique, activité locomotrice et test de la plaque chauffante.

L’équipe a utilisé des caméras locomotrices infrarouges pour évaluer l’activité locomotrice en habituant des cohortes distinctes de souris mâles et femelles pendant 90 minutes avant et après une provocation aiguë à l’oxycodone. Ils ont administré par voie intrapéritonéale (ip) une injection de 2 mg/kg d’oxycodone et mesuré l’activité locomotrice pendant 90 minutes supplémentaires à des intervalles de 5 minutes. Deux ruptures de faisceau séquentielles enregistrées comme activité locomotrice.

Dans l’essai sur plaque chauffante, l’équipe a d’abord testé la nociception de base. Ensuite, ils ont testé 10, 20, 30 et 45 minutes après l’administration ip d’oxycodone à la dose de 2 mg/kg. Il les a aidés à évaluer les effets de KD dans la modification de la sensibilité aux effets antinociceptifs de l’oxycodone.

Les chercheurs ont mesuré les niveaux de cétones chez des souris mâles et femelles maintenues sous ad libitum conditions dans KD ou Chow avant le début du régime et les jours 4 et 7 après l’induction du régime. Enfin, l’équipe a évalué les effets de la KD sur les symptômes physiques de sevrage après administration chronique d’oxycodone à l’aide d’une mini-pompe et auto-administration d’oxycodone par voie orale.

Résultats

Étonnamment, KD a amélioré les effets antinociceptifs et locomoteurs induits par l’oxycodone chez les souris des deux sexes. Cependant, malgré l’induction d’une cétose efficace chez les deux sexes, KD n’a induit une perte de poids corporel que chez les souris mâles. Cela a persisté tout au long des essais de la locomotive et de la plaque chauffante. En général, KD a modulé les réponses aux opioïdes chez les souris d’une manière spécifique au sexe.

Ainsi, alors que chez les souris mâles, le KD a exacerbé le sevrage de l’oxycodone, un tel effet était absent chez les femelles. De même, la réduction de l’auto-administration d’oxycodone par KD, en particulier lors des premières séances, était plus prononcée chez les souris mâles que chez les femelles.

D’un point de vue général, les données de l’étude ont illustré l’importance de l’état métabolique et nutritionnel pour l’utilisation thérapeutique des opioïdes comme analgésiques et thérapie UDO. Les souris mâles et nourries avec KD ont montré une latence significativement accrue après l’oxycodone par rapport à Chow, ce qui suggère que le régime cétogène peut renforcer les effets antinociceptifs de l’oxycodone.

En fait, KD a amélioré les effets de l’opioïde. Par conséquent, les souris KD mâles et femelles ont présenté de fortes augmentations d’activité après le traitement à l’oxycodone, mais pas les souris nourries avec Chow. Les souris femelles nourries au KD ont montré nettement moins d’activité pendant les phases initiales et autres que les souris nourries au Chow, renforçant l’idée que la manipulation alimentaire améliore la sensibilité aux opioïdes. Le régime KD a entraîné une augmentation supplémentaire des niveaux de β-hydroxybutyrate chez le Chow nourri par paire qui n’a pas non plus montré de réponses antinociceptives et locomotrices améliorées à l’oxycodone, indiquant que le KD, et non la perte de poids corporel, a entraîné ces effets.

Fait intéressant, les souris mâles KD ont montré un comportement de saut accru après un traitement à la naloxone pour l’OUD, suggérant une meilleure sensibilité aux symptômes de sevrage. En revanche, les souris femelles nourries au KD n’ont pas du tout montré ces effets. Cette découverte et les variations basées sur le sexe dans la perte de poids corporel suggèrent un dimorphisme sexuel déclenché par la KD, qui devrait être exploré dans de futures études chez les patients atteints d’OUD.

Après intervention diététique, les souris mâles nourries au KD ont montré une réduction marquée de l’auto-administration orale. Les souris KD femelles ont également présenté une tendance à la réduction par rapport aux animaux témoins nourris avec Chow. Les études futures devraient évaluer différentes concentrations d’oxycodone pour confirmer la pertinence translationnelle. De plus, les souris KD mâles et femelles ont présenté un changement marqué de motivation dans le cadre du programme de ratio progressif, indiquant des effets limités de KD sur la motivation.

conclusion

Les données de l’étude favorisent un rôle potentiel pour un KD en tant que complément à l’utilisation thérapeutique des opioïdes pour le contrôle de la douleur dans un cadre clinique. Notamment, KD a réduit plus efficacement la consommation d’oxycodone chez les souris mâles et a également amélioré sélectivement le sevrage chez les souris mâles uniquement. Cependant, l’accumulation de plus de preuves scientifiques et de validation clinique est justifiée.

Les différences basées sur le sexe influencent les résultats du traitement chez les patients atteints d’OUD, un trouble complexe à variables multiples. Certaines études ont montré que les femmes développent un OUD plus sévère et ont des scores de sevrage plus élevés que les hommes, tandis que d’autres ont montré le contraire. Plus important encore, les résultats de l’étude soulignent la nécessité d’une évaluation clinique des états alimentaires et métaboliques modulés par le sexe pendant le traitement de l’OUD et l’utilisation thérapeutique d’opioïdes (tels que l’oxycodone) pour la gestion de la douleur.