Utilisation de la diffraction électronique 3D pour déterminer la structure du dichlorhydrate de lévocétirizine

Pour les produits pharmaceutiques, connaître la composition chimique ne suffit pas ; La géométrie moléculaire et la structure cristalline jouent également un rôle important dans l’activité d’un médicament. En utilisant une méthode basée sur la diffraction électronique, il a maintenant été possible pour une équipe de recherche de déterminer la structure de la lévocétirizine, comme rapporté dans la revue Angewandte Chemie. L’avantage de cette technique est que, contrairement à la cristallographie aux rayons X, les cristaux nanométriques suffisent.

Bien qu’elles soient chimiquement identiques, de nombreuses substances médicamenteuses peuvent adopter des structures cristallines différentes ou former des cocristaux avec un additif. Cela peut influencer de manière significative les propriétés d’un médicament, telles que la biodisponibilité, la solubilité, la stabilité et la possibilité de comprimés. Les déterminations structurales sont par conséquent importantes dans le développement de produits pharmaceutiques solides avancés.

Aujourd’hui, la méthode standard et de routine pour déterminer les structures tridimensionnelles des molécules cristallines et des macromolécules biologiques à résolution atomique est l’analyse de structure par diffraction des rayons X monocristallin (SCXRD). Les atomes à l’intérieur du cristal diffractent le rayonnement X, formant un diagramme de diffraction à partir duquel les positions des atomes individuels dans la structure cristalline peuvent être calculées. Cela nécessite des monocristaux suffisamment grands et bien diffractifs. Cependant, de nombreux composés sont difficiles ou impossibles à cristalliser. Une méthode alternative est la diffraction des rayons X sur poudre (PXRD), qui permet d’analyser un échantillon sous forme de poudre. Cependant, l’analyse des données n’est pas facile et si l’échantillon est un mélange de plusieurs phases du même composé ou de composés différents, elle est très difficile et souvent ambiguë.

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Une technique plus récente est la diffraction électronique 3D/diffraction microcristalline (3D ED/MicroED). Au lieu de rayons X, les faisceaux d’électrons d’un microscope électronique sont diffractés. Parce que l’interaction de la matière avec les électrons est nettement plus forte que les interactions avec les rayons X, les cristaux de taille submicro à nanométrique produisent des motifs de diffraction qui peuvent être évalués et l’analyse directe des composants dans les mélanges microcristallins devient possible.

Une équipe dirigée par Durga Prasad Karothu et Panče Naumov a utilisé 3D ED/MicroED pour déterminer la structure du dichlorhydrate de lévocétirizine. La lévocétirizine est un antihistaminique oral en vente libre utilisé pour traiter les symptômes d’allergie tels que le rhume des foins et l’urticaire. Bien qu’il ait été largement utilisé, sa structure cristalline reste inconnue car il n’a pas été possible de développer des cristaux suffisamment bons pour l’analyse cristallographique aux rayons X. Récemment, la structure de ce médicament a été étudiée à l’aide de la diffraction des rayons X sur poudre et de calculs informatiques, mais l’incertitude et l’ambiguïté a persisté.

L’équipe de l’Université de New York Abu Dhabi (Émirats Arabes Unis), de Rigaku Europe SE (Neu-Isenburg, Allemagne) et de l’Université de New York (New York, États-Unis) a travaillé avec des cristaux obtenus par broyage de comprimés disponibles dans le commerce. . En plus de déterminer la structure cristalline du médicament, ils ont pu utiliser un processus d’évaluation spécial (raffinement dynamique) pour déterminer sans ambiguïté la configuration absolue (la disposition spatiale exacte de tous les atomes dans la molécule) de la lévocétirizine.

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