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L’exposition aux particules du World Trade Center accélère le déclin cognitif chez un modèle murin de la maladie d’Alzheimer

Selon une étude menée par des chercheurs de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï et publiée le 17 janvier dans le Journal de la maladie d’Alzheimer.

L’étude suggère une «diaphonie» immunitaire périphérique inflammatoire du cerveau qui pourrait augmenter la probabilité de déclin cognitif, identifiant les étapes clés qui pourraient être thérapeutiquement adressables dans les futures études des premiers intervenants du World Trade Center.

« Il est impératif que nous comprenions le risque de maladie d’Alzheimer chez les premiers intervenants âgés et d’autres sujets exposés à Ground Zero afin que nous puissions développer des initiatives préventives », a déclaré Giulio Maria Pasinetti, MD, PhD, professeur de neurologie et directeur du programme. de la famille Saunders. pour le Mount Sinai Center for Molecular Integrative Neuroresilience à Icahn Mount Sinai et auteur principal de l’article.

Les attentats terroristes du 11 septembre 2001 contre le World Trade Center ont déclenché des incendies intenses, qui ont produit un nuage massif et dense de gaz toxiques et de débris pulvérisés en suspension composés de particules de différentes tailles contenant des métaux, des biphényles polychlorés et des hydrocarbures polyaromatiques, entre autres. . toxines connues, collectivement connues sous le nom de particules du World Trade Center (WTCPM).

Dans les années qui ont suivi l’attaque et les efforts de nettoyage, un groupe de problèmes de santé chroniques est apparu parmi les premiers intervenants qui, travaillant à Ground Zero pendant de longues périodes, ont été exposés à plusieurs reprises à des niveaux élevés de cette matière particulaire. Parmi les problèmes de santé chroniques, un nombre croissant de publications scientifiques indique que ces premiers intervenants peuvent avoir une incidence plus élevée de troubles cognitifs légers, ainsi que d’autres complications neurologiques telles que des changements dans la connectivité de la substance blanche et/ou une diminution du volume de l’hippocampe, ce qui peut les mettre à un risque plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer plus tard dans la vie.

Sur la base de données épidémiologiques et préliminaires, nous avons émis l’hypothèse que les premiers intervenants exposés à plusieurs reprises à la poussière de Ground Zero au cours de la première semaine après la catastrophe présentaient un risque accru de maladies neurologiques liées à l’âge telles que la maladie d’Alzheimer et les démences liées à la maladie d’Alzheimer en raison de changements dans le sang. -perméabilité de la barrière cérébrale et/ou interactions neuro-immunitaires. Notre étude a révélé qu’une exposition aiguë aux particules du World Trade Center peut accélérer le déclin cognitif et la neuropathologie de type maladie d’Alzheimer chez des souris génétiquement modifiées pour développer la maladie d’Alzheimer. Et notre analyse transcriptomique suggère fortement que cette exposition peut déclencher des cascades inflammatoires immunitaires généralisées qui peuvent sous-tendre la physiopathologie collective vécue par les premiers intervenants. »

Ruth Iban-Arias, PhD, boursière postdoctorale, Département de neurologie, Icahn Mount Sinai

Pour tester leur hypothèse, des chercheurs du Center for Molecular Integrative Neuroresilience de Mount Sinai ont utilisé des souris génétiquement modifiées pour développer la maladie d’Alzheimer (5XFAD) et des souris de type sauvage comme témoins. Les souris des groupes de traitement ont été exposées à des instillations intranasales répétées de poussière de WTCPM, qui a été collectée à Ground Zero dans les 72 heures suivant les attaques, pendant trois jours consécutifs pendant trois semaines, reflétant les expositions au niveau de l’air rencontrées par les premiers intervenants à Ground Zero. Zéro. . Les animaux ont été mis au défi avec des doses élevées et faibles de poudre de WTCPM pour identifier une réponse dose-dépendante.

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Des essais de labyrinthe en Y et de nouveaux tests comportementaux de reconnaissance d’objets ont été réalisés pour les déficits de la mémoire de travail et de la mémoire d’apprentissage et de reconnaissance, respectivement. Au cours du test du labyrinthe en Y, la souris a été placée au début d’un labyrinthe en Y et laissée se déplacer librement pendant 10 min. Généralement, les souris ont une tendance innée à explorer l’environnement qu’elles n’ont pas visité récemment ; L’altération de la mémoire de travail spatiale dans ce test est définie comme un comportement dans lequel une souris réintègre le même bras à plusieurs reprises, indiquant qu’elle ne se souvient pas des bras qu’elle a déjà explorés. Sept jours plus tard, les souris ont été testées via un nouveau test de reconnaissance, dans lequel chaque souris a été placée dans une enceinte avec deux objets (une salière et un bloc de jouets) et a reçu 10 minutes pour enquêter. Le temps passé avec les deux objets a été enregistré. Chaque souris a été retirée puis remise dans l’enceinte contenant un élément familier du test précédent et un nouvel élément. Les souris cognitivement intactes montrent une tendance innée à passer plus de temps à étudier le nouvel objet que l’objet familier. Ainsi, un animal qui ne se souvient pas à quel objet il a été précédemment exposé passera un temps similaire à explorer les deux objets.

Les souris témoins et 5XFAD ont toutes deux présenté une diminution de 10% de la mémoire de travail après une exposition à la poussière WTCPM, seul le groupe à forte exposition présentant une altération significative par rapport à celles non exposées à la poussière. Les souris 5XFAD exposées à de fortes doses de poussière et ayant reçu la nouvelle tâche de reconnaissance d’objets ont montré une préférence accrue de 16% et 30% (à court terme et à long terme, respectivement) pour explorer l’objet familier par rapport à l’objet familier nouveau par rapport aux souris inexpérimentées . souris d’exposition, représentant une altération de la mémoire sous-jacente, évidemment due à l’exposition à la poussière.

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Les chercheurs ont également effectué une analyse transcriptomique (étude de l’ensemble complet des transcrits d’ARN présents dans le génome) dans le sang et l’hippocampe des deux groupes de souris.

L’exposition à la poussière de WTCPM a provoqué diverses perturbations de la fonction immunitaire, de la signalisation cellulaire et du fonctionnement homéostatique. Fait intéressant, une augmentation tendancielle des neutrophiles, les granulocytes du système immunitaire inné, a également été observée dans le sang périphérique des souris 5XFAD exposées au WTCPM, par rapport aux souris 5XFAD exposées à une solution saline ne contenant pas de poussière. En général, une activation significative des voies avec un thème général d’inflammation, y compris la signalisation de réponse de phase aiguë, était régulée positivement.

La poudre de WTCPM a également exacerbé le profil neuro-inflammatoire dans le cerveau de la souris. Les chercheurs ont découvert une régulation positive significative de l’expression des gènes impliqués dans la barrière hémato-encéphalique.

Ces effets indiquent une réponse immunitaire innée montée en périphérie, qui pourrait propager de manière synergique la neuroinflammation. Les résultats indiquent que l’exposition au WTCPM peut avoir exercé des réponses immunitaires périphériques, entraînant finalement une perturbation des protéines de la jonction serrée endothéliale cérébrale et conduisant à une perméabilité vasculaire permissive pour la migration des modulateurs immunitaires périphériques dans le cerveau.

« Bien que nous devions interpréter les résultats de ces études précliniques avec prudence et que davantage de recherches soient nécessaires dans le cadre clinique, notre étude fournit des informations précieuses sur la santé des premiers intervenants. Les données ouvrent un nouvel horizon pour la recherche afin de mieux comprendre l’impact que L’exposition à la poussière WTCPM a accéléré l’apparition de la maladie d’Alzheimer et des démences associées chez les premiers intervenants qui atteignent maintenant un âge avancé », a déclaré le Dr Pasinetti.

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L’équipe de recherche de Mount Sinai mène actuellement des études précliniques explorant l’interaction entre des souris exprimant la forme humaine de APOE4/4 (le facteur de risque génétique le plus élevé dans la maladie d’Alzheimer d’apparition tardive) et l’exposition à la poussière WTCPM pour examiner l’éventuelle apparition accélérée du phénotype de type maladie d’Alzheimer. Ces études fourniront des informations indispensables pour le dépistage préventif et éventuellement les interventions chez les premiers intervenants et autres personnes qui ont été exposées à la poussière et qui ont une prédisposition génétique à la maladie d’Alzheimer.

Fontaine:

Système de santé du mont Sinaï

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