Une équipe dirigée par des scientifiques de Scripps Research a découvert des détails clés d’un processus cellulaire immunitaire qui sous-tend souvent une inflammation excessive dans le corps. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles façons de prévenir et/ou de traiter les affections liées à l’inflammation telles que la septicémie, l’arthrite et les maladies coronariennes.
Dans l’étude, publiée le 21 septembre 2022 dans communication natureLes chercheurs ont montré qu’une « machine moléculaire » multiprotéique appelée WASH joue un rôle puissant dans la limitation de l’activité inflammatoire excessive des neutrophiles, des cellules immunitaires importantes dans la réponse précoce contre l’infection.
Nos résultats indiquent la possibilité de futurs traitements qui ciblent cette voie régulée par WASH pour inhiber l’inflammation induite par les neutrophiles et préserver la majeure partie de l’efficacité antimicrobienne des neutrophiles.
Sergio Catz, PhD, auteur principal de l’étude, professeur, département de médecine moléculaire, Scripps Research
Les neutrophiles sont les bêtes de somme du système immunitaire des mammifères, comprenant environ les deux tiers des globules blancs qui circulent dans notre circulation sanguine. Ils combattent les microbes envahisseurs en les engloutissant et en les digérant, et en libérant une variété de molécules antimicrobiennes par un processus appelé exocytose.
De nombreuses molécules antimicrobiennes que les neutrophiles libèrent par exocytose sont suffisamment puissantes pour endommager les cellules saines. Il existe des preuves que la libération excessive et/ou chronique de ces molécules sous-tend, au moins en partie, des conditions médicales graves et des types de lésions tissulaires, y compris l’infection bactérienne à diffusion hématogène connue sous le nom de septicémie, arthrite, « reperfusion » aux cellules après l’oxygène la privation, les lésions pulmonaires par inhalation, les maladies inflammatoires de l’intestin, certains cancers et même l’athérosclérose qui épaissit les artères et entraîne des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Cependant, les scientifiques ont encore beaucoup à apprendre sur le fonctionnement de ce processus d’exocytose.
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Dans la nouvelle étude, Catz et son équipe ont mis en lumière le rôle important que WASH joue dans l’exocytose des neutrophiles. Les neutrophiles, lorsqu’ils rencontrent des signes d’infection ou d’inflammation, réagissent généralement initialement en libérant, par exocytose, des composés plus mous dans des « granules de gelée », des enceintes en forme de capsule nommées d’après l’une des enzymes qui s’y trouvent. Un deuxième type d’exocytose, déclenché secondairement et généralement uniquement par une infection ou une inflammation plus grave, implique la libération de « granules azurophiles », ainsi nommés parce qu’ils sont reliés par une tache bleue commune. Les charges azurophiles sont beaucoup plus puissantes et plus susceptibles d’endommager les cellules des passants. L’équipe a montré que WASH facilite normalement la réponse initiale des granules de gélatinase, qui comprend la libération de composés qui aident les neutrophiles à adhérer et à se déplacer autour de surfaces telles que les parois des vaisseaux sanguins. Dans le même temps, WASH limite normalement la libération de cargaisons de granulés azurophiles toxiques.
Dans les expériences, les neutrophiles sans WASH ont libéré des quantités excessives de granules azurophiles. Les souris avec ces neutrophiles avaient des taux sanguins de molécules azurophiles toxiques que l’on trouve normalement dans les cas d’inflammation systémique dommageable. Le taux de mortalité de ces souris lorsqu’elles ont subi une condition expérimentale de type septicémie était plus du triple de celui des souris normales.
« WASH semble être un interrupteur moléculaire important qui contrôle les réponses des neutrophiles à l’infection et à l’inflammation en régulant la libération de ces deux types de charges utiles antimicrobiennes », explique Catz. « Lorsque WASH est dysfonctionnel, le résultat est susceptible d’être une inflammation excessive et chronique. »
Dans cette étude, utilisant des approches de biologie cellulaire de pointe, nous révélons comment les neutrophiles contrôlent leur réponse rapide par exocytose séquentielle et avons identifié un système moléculaire qui agit comme un gardien de ce processus.
Sergio Catz, PhD, auteur principal de l’étude, professeur, département de médecine moléculaire, Scripps Research
Catz et ses collègues continuent d’étudier WASH et d’autres molécules impliquées dans l’exocytose des neutrophiles, dans le but de trouver des molécules de médicament candidates qui peuvent atténuer l’exocytose excessive des granules azurophiles, pour traiter les affections inflammatoires, sans affecter les fonctions des neutrophiles en tant que répondeurs immunitaires précoces.
Les co-premiers auteurs de l’étude étaient la scientifique principale Jennifer Johnson, PhD, et les chercheuses postdoctorales Elsa Meneses-Salas PhD et Mahalakshmi Ramadass, PhD, tous membres du laboratoire Catz pendant l’étude.
Institut de recherche Scripps
Johnson, JL. et coll. (2022) Dérégulation différentielle des sous-ensembles de granules dans les leucocytes neutrophiles déficients en WASH entraînant une inflammation. communication nature. doi.org/10.1038/s41467-022-33230-y.