Les scientifiques de l’Hospital for Sick Children (SickKids) explorent le génome non codant pour démêler la génétique complexe qui sous-tend la régulation de la pression artérielle et de l’hypertension (pression artérielle élevée), la principale cause de maladies cardiovasculaires affectant 1,25 milliard de personnes dans le monde.
Alors que le génome humain comprend à la fois de l’ADN codant et non codant, ce dernier a longtemps été éclipsé par son homologue codant pour les protéines et est communément qualifié d ‘ »ADN indésirable ». Ces dernières années, les scientifiques ont identifié plusieurs régions génomiques associées à l’hypertension artérielle, y compris des différences d’ADN (également appelées « variantes ») dans le génome non codant.
Une équipe de recherche dirigée à SickKids par le Dr Philipp Maass, un scientifique du programme de génétique et de biologie du génome, a entrepris de comprendre comment ces variantes régulent probablement les gènes de la pression artérielle et, ce faisant, décrit les processus de régulation dans le génome pour la régulation des gènes de la pression artérielle. Leurs conclusions, récemment publiées dans génomique cellulaire, offrent un aperçu convaincant de la façon dont ces séquences de gènes influencent la régulation des gènes associés à l’hypertension artérielle.
Cette recherche révèle, pour la première fois, le lien complexe entre la façon dont les variantes du génome non codant affectent les gènes associés à la pression artérielle et à l’hypertension. Ce que nous avons créé est une sorte de carte fonctionnelle des régulateurs de gène de la pression artérielle qui peut non seulement éclairer les recherches futures sur la génomique cardiovasculaire, mais également présenter un cadre qui peut être appliqué pour étudier d’autres conditions génétiques.
Dr Philipp Maass, scientifique du programme de génétique et de biologie du génome
L’analyse de milliers de variantes génétiques trouve un lien avec la régulation de la pression artérielle
Bien qu’il représente 98 % de notre matériel génétique, le génome non codant ne produit pas activement de protéines. Au lieu de cela, les séquences non codantes régulent les gènes codants de diverses manières.
Alors que des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) plus traditionnelles sont utilisées pour identifier les associations entre des traits génétiques et des maladies spécifiques, elles ne peuvent pas décrire comment les variants génétiques agissent et influencent les gènes voisins. Les découvertes de GWAS ont éclairé de nombreuses recherches sur la fonction des variants dans le génome codant, mais très peu ont été élargies pour inclure des variants dans les régions non codantes du génome.
Maass et son équipe ont utilisé la technologie MPRA (massively parallel reporter assay) de SickKids et l’expertise informatique du Dr Marta Melé du Barcelona Supercomputing Center pour examiner à grande échelle les variantes génétiques du génome non codant et identifier comment elles sont susceptibles de réguler les gènes de la pression artérielle. En tirant parti de l’expertise en cellules souches du Dr James Ellis, chercheur principal du programme Biologie et développement des cellules souches, l’équipe a pu étudier les variantes génétiques dans les cellules cardiaques humaines pertinentes.
L’étude, qui a examiné plus de 4 600 variantes génétiques avec une technologie à haut débit, représente l’un des plus grands efforts à ce jour pour étudier et attribuer des fonctions au génome non codant. Étonnamment, note Maass, l’analyse a révélé des densités élevées de variants situés dans des gènes liés à la régulation de la pression artérielle.
« Avec l’adoption croissante du séquençage du génome entier, nous pouvons trouver des milliers de nouvelles variantes dans un seul génome », déclare la co-auteure, la Dre Seema Mital, cardiologue, scientifique principale du programme de génétique et de biologie du génome et responsable scientifique du Ted Rogers Center for Heart Research et chef de la recherche cardiovasculaire chez SickKids. « Distinguer les variantes pouvant être liées à la maladie a le potentiel d’améliorer l’utilité du séquençage du génome en milieu clinique. »
Les résultats pourraient éclairer les approches de médecine de précision pour la santé cardiovasculaire
Pour l’équipe de recherche, découvrir la fonction de ces variantes génétiques est un pas en avant important pour Precision Child Health, un mouvement de SickKids visant à fournir des soins individualisés à chaque patient. Ils espèrent que les informations sur ces variantes et leur rôle dans la régulation de la pression artérielle pourront un jour être utilisées pour aider les cliniciens à prédire quels enfants peuvent développer une hypertension artérielle et à proposer des interventions appropriées plus tôt.
« Les variantes que nous avons caractérisées dans le génome non codant pourraient être utilisées comme marqueurs génomiques de l’hypertension, jetant les bases de futures recherches génétiques et de cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies cardiovasculaires », a déclaré Maass.
Au-delà de l’impact sur les soins cardiaques, les résultats peuvent également éclairer des approches similaires pour d’autres conditions avec une composante génétique sous-jacente.
« Nos recherches nous ont permis d’examiner la « matière noire » de notre ADN, révélant des idées qui pourraient être utilisées comme feuille de route pour explorer l’architecture génomique derrière plusieurs caractéristiques génétiques. En combinant différentes méthodologies génomiques, biochimiques et informatiques, cette approche novatrice promet de redéfinir notre compréhension du rôle régulateur que le génome ne codifie pas dans la santé des enfants de la recherche canadienne sur les mécanismes de maladies non codantes.
L’hôpital des enfants malades
Oliveros, W. et coll. (2023) Caractérisation systématique des variantes régulatrices des gènes de la pression artérielle.. génomique cellulaire. doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100330.