L’épissage alternatif dans les maladies neurodégénératives et la promesse de stratégies thérapeutiques basées sur l’ARN

L’épissage alternatif, une manière intelligente pour une cellule de générer de nombreuses variations différentes d’ARN messagers ; ARN simple brin impliqué dans la synthèse des protéines – ; et des protéines du même tronçon d’ADN, joue un rôle important en biologie moléculaire. Progressant rapidement, le domaine de l’épissage alternatif est un sujet complexe et la littérature scientifique à ce sujet est déjà abondante.

David Nikom, étudiant du programme d’études supérieures en neurosciences de l’UC Riverside, et son conseiller, Sika Zheng, professeur agrégé de sciences biomédicales à l’UCR School of Medicine et directeur du RNA Center for Biology and Medicine, ont rédigé une critique dans Avis sur la nature Neurosciences discuter des recherches émergentes et des preuves du rôle des défauts d’épissage alternatifs dans les principales maladies neurodégénératives. Ils résument également les dernières avancées dans les stratégies thérapeutiques basées sur l’ARN pour traiter ces troubles.

Selon eux, la question de l’épissage alternatif dans les maladies neurodégénératives est particulièrement pertinente compte tenu de la fréquence croissante des maladies neurodégénératives dans le monde et du besoin urgent de nouvelles approches pour leur traitement et leur prise en charge. Ils soutiennent que, puisque la dysrégulation d’épissage aberrante se produit couramment dans les maladies neurodégénératives, la promesse d’utiliser des thérapies à base d’ARN est importante à comprendre et bien adaptée à l’examen.

Intitulée « Épissage alternatif dans les maladies neurodégénératives et la promesse des thérapies par ARN », leur revue vise à fournir des connaissances complètes et exhaustives à un public scientifique intéressé par le sujet. Il synthétise les connaissances et les découvertes de décennies de recherche menées par de nombreux laboratoires à travers le monde sur la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la SLA, la démence temporale frontale, etc. Le travail est soutenu par des subventions accordées à Zheng par les National Institutes of Health. Dans les questions-réponses suivantes, Zheng et Nikom révèlent les principaux aspects de l’examen.

Q : Qu’est-ce que la dérégulation de l’épissage alternatif ?

Une fois que l’ADN d’un gène est transcrit en ARN pré-messager (ARN avant qu’il ne soit épissé), seule une petite fraction de l’ARN pré-messager devient le transcrit final de l’ARN messager, ou ARNm, qui code pour la protéine. L’épissage alternatif est un processus par lequel une cellule peut sélectionner laquelle de ces parties codant pour les protéines inclure dans l’ARN ou la protéine résultante. La dérégulation de l’épissage alternatif se produit lorsque ce processus tourne mal d’une manière ou d’une autre. La cellule choisit d’inclure les mauvaises parties du codage des protéines ou d’exclure certaines des bonnes parties. Cela peut causer toutes sortes de problèmes avec la protéine résultante : elle peut être plus courte qu’elle ne devrait l’être, perturbant son fonctionnement normal dans la cellule, ou elle peut empêcher la fabrication de la protéine du tout.

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P : Quel rôle joue l’épissage alternatif en biologie moléculaire ?

L’épissage alternatif élargit considérablement la diversité des protéines qui peuvent être produites à partir d’un seul gène. Ceci est important car les organismes multicellulaires produisent de nombreux types de cellules différents qui composent les différents types de tissus de votre corps. Mais chaque cellule a juste le même code génétique. Pour produire la complexité éblouissante de la vie multicellulaire, les cellules dépendent d’un épissage alternatif qui leur donne la flexibilité de créer de grandes familles de protéines similaires avec différentes fonctions spécifiques aux tissus et aux stades de développement. Par exemple, certains réseaux d’épissages alternatifs ne sont activés qu’au cours du développement embryonnaire et se ferment lorsque l’organisme mûrit.

P : En bref, comment contribue-t-il à la pathologie moléculaire d’un large éventail de maladies neurodégénératives ?

Certains organes dépendent plus que d’autres de l’épissage alternatif pour générer la diversité cellulaire. Nous ne savons pas pourquoi avec certitude, mais le cerveau a plus d’épissage alternatif que tout autre organe du corps. Les scientifiques pensent que cela pourrait être dû à la complexité unique du cerveau, à son évolution rapide ou à l’extraordinaire diversité des types de cellules qu’il contient. Ce que nous savons, c’est qu’il existe de nombreux événements d’épissage alternatif spécifiques au cerveau qui tournent systématiquement de travers dans les maladies neurologiques. Ceux-ci incluent les troubles neurodéveloppementaux, tels que les troubles du spectre autistique, ou les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer ou la SLA. L’exemple le mieux compris que nous ayons jusqu’à présent concerne l’épissage alternatif déréglementé dans la SLA. Les scientifiques ont découvert que ces événements de mauvais épissage conduisent à la production de protéines aberrantes ou à la réduction des protéines normales, affectant finalement la santé et la fonction neuronales. Certaines autres maladies neurodégénératives avec épissage alternatif dérégulé comprennent la démence frontotemporale, la maladie de Parkinson, la dysautonomie familiale, la maladie de Huntington, l’amyotrophie spinale et la dystrophie musculaire de Duchenne.

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P : L’épissage alternatif joue-t-il un rôle dans d’autres maladies ?

L’épissage alternatif a été lié à environ 15 % des maladies génétiques humaines et des cancers. Les mutations des composants qui régulent l’épissage alternatif sont à l’origine de nombreuses maladies, courantes et rares. La dystrophie myotonique, les syndromes myélodysplasiques (cancers de la moelle osseuse), les troubles dégénératifs rétiniens tels que la rétinite pigmentaire et la progeria (syndrome rare de vieillissement prématuré) sont des exemples de maladies causées par des défauts d’épissage.

Q : Vous concluez l’examen avec les dernières avancées en matière de stratégies thérapeutiques basées sur l’ARN développées pour cibler les mécanismes d’épissage sous-jacents. Quelles sont certaines de ces avancées ?

Un bon exemple de ciblage des mécanismes d’épissage sous-jacents pour traiter la maladie est une maladie appelée amyotrophie spinale, une maladie génétique majeure des enfants et des nourrissons. Les humains portent deux copies presque identiques du gène du motoneurone de survie : SMN1 et SMN2 indispensables à la survie de toutes les cellules animales. Les patients atteints d’amyotrophie spinale ont une perte de SMN1; SMN2 c’est la seule source de protéine SMN chez les patients. La différence critique entre SMN1 et SMN2 c’est l’épissage de l’exon 7, un petit fragment de la séquence codant pour la protéine dans le gène SMN. Contrairement à SMN1 exon 7, SMN2 l’exon 7 n’est généralement pas inclus dans la plupart des tissus. La transcription sautée de l’exon 7 générée par SMN2 produit une protéine partiellement fonctionnelle et instable. La première approbation thérapeutique pour la SMA revient au SMN2 pré-ARNm et se lie à une région accessible par la machinerie d’épissage pour supprimer l’exon 7. Cela conduit finalement au blocage de la suppression de l’exon 7 et favorise la formation de la protéine SMN fonctionnelle. En favorisant l’épissage de l’exon 7, ce médicament (Spinraza) a augmenté l’expression du SMN dans la cellule à partir du SMN2 gène, compensant la perte de SMN1et prévenir la perte de cellules dans le système nerveux central.

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Cette histoire est un exemple classique d’un mécanisme d’épissage qui peut être utilisé pour traiter une maladie autrement mortelle chez les enfants. L’espoir est de comprendre de nombreux autres mécanismes d’épissage et de trouver de nouvelles façons de les traiter pour traiter d’autres maladies.

Quelques-unes des dernières avancées :

  • Oligonucléotides à changement d’épissage (tels que Spinraza) pour les tauopathies – ; troubles neurodégénératifs avec dépôt anormal de protéine tau – ; qui peut corriger l’équilibre des isoformes pathogènes (variantes de l’ARN tau) dans le cerveau
  • L’épissage d’oligonucléotides ciblant les protéines amyloïdes pourrait réduire les plaques cérébrales chez les souris atteintes de la maladie d’Alzheimer
  • Splicing-mediated RNA trans-splicing (SMaRT) : système de reprogrammation génique conçu pour corriger les ARNm épissés aberrants en remplaçant l’intégralité de la séquence codante en amont ou en aval d’un site d’épissage
  • Approches CRISPR ciblées sur l’ARN qui peuvent inverser les défauts d’épissage sans altérer le génome du patient comme les thérapies géniques traditionnelles.
Fontaine:

Université de Californie, Riverside

Référence magazine :

Nikom, D & Zheng, S., (2023) Épissage alternatif dans les maladies neurodégénératives et la promesse des thérapies ARN. Avis sur la nature Neuroscience. doi.org/10.1038/s41583-023-00717-6.

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