Une grande partie de la recherche sur la sclérodermie, une maladie du tissu conjonctif qui provoque des cicatrices ou une fibrose, s’est concentrée sur le nombre accru de protéines qui favorisent la fibrose chez ces patients. Une équipe de recherche de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC) a adopté un tact différent et a mesuré les niveaux d’une protéine anti-fibrotique, la cathepsine L, chez ces patients. rapport sur Rhumatologie que les patients atteints de sclérodermie avaient des niveaux réduits de cette protéine antifibrotique et que la cathepsine L qu’ils avaient était conditionnée dans un état inactif qui la privait de sa fonction antifibrotique. L’équipe était dirigée par Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., professeur Kitty Trask Holt pour la recherche sur la sclérodermie et MD-Ph.D. Joe Mouawad, boursier prédoctoral de la National Scleroderma Foundation.
Je pense que la chose la plus importante ici est qu’il s’agit d’un nouvel angle sous lequel nous abordons la fibrose. Une grande partie de la recherche qui existe se concentre sur ce qui cause la fibrose. Ce que nous montrons ici, c’est ce qui manque qui aurait pu empêcher la fibrose. »
Joe Mouawad, étudiant au doctorat, Université médicale de Caroline du Sud
Pour mieux comprendre la fibrose, considérez-la comme une balançoire. Un côté a des protéines profibrotiques, qui favorisent la fibrose, et l’autre côté a des protéines antifibrotiques, qui aident à l’inverser. Lorsque la bascule est équilibrée, la fibrose ne se produit pas. Cependant, chez les patients atteints de sclérodermie, davantage de protéines profibrotiques sont ajoutées d’un côté de la bascule, faisant pencher la balance en faveur de la fibrose. Cette nouvelle découverte montre que le fait de ne pas avoir suffisamment de protéines antifibrotiques de l’autre côté de la bascule contribue également à la fibrose.
La fibrose survient lorsqu’un excès de collagène s’accumule dans l’espace autour des cellules. Chez les patients atteints de sclérodermie, la fibrose se produit dans la peau et les organes internes, entraînant une altération de la fonction des organes et éventuellement une défaillance des organes, les laissant avec peu d’options de traitement autres que la transplantation. La principale cause de décès chez les patients atteints de sclérodermie est la fibrose pulmonaire, selon Mouawad : environ 40 % de ces patients ne survivront pas plus de 10 ans. La Food and Drug Administration a approuvé de nouveaux médicaments pour la fibrose pulmonaire chez ces patients. Cependant, ces médicaments ne font que ralentir la progression de la fibrose au lieu de l’arrêter ou de l’inverser.
« Ils donnent plus de temps aux patients, mais ils ne sont pas un remède. C’est pourquoi la recherche de nouvelles options de traitement est nécessaire de toute urgence », a déclaré Feghali-Bostwick.
Des travaux antérieurs de Feghali-Bostwick ont identifié une puissante protéine antifibrotique, l’endostatine, que le corps produit naturellement en réponse à la fibrose. Lorsque son équipe a examiné le liquide dans les poumons des patients atteints de sclérodermie, l’endostatine n’était pas à un niveau qui aiderait à réduire la fibrose pulmonaire.
« Pour une raison quelconque, les niveaux d’endostatine n’atteignent pas les niveaux thérapeutiques », a déclaré Mouawad. Je voulais savoir pourquoi.
Il a décidé d’examiner le rôle de la cathepsine L car on sait qu’elle est nécessaire à la libération d’endostatine. Lui et Feghali-Bostwick ont isolé des échantillons de cellules des poumons de patients atteints de sclérodermie. Ils ont également étudié des échantillons de tissus en culture, car cela imite de manière plus réaliste les conditions physiologiques du poumon humain vivant.
Grâce à ces études, ils ont découvert que les poumons des patients atteints de sclérodermie contiennent moins de cathepsine L que les poumons sains. Ils ont découvert que la cathepsine L était également réduite dans les fibroblastes, les cellules responsables de la fibrose. Enfin, la cathepsine L a été conditionnée sous une forme inactive, empêchant son activation afin qu’elle puisse améliorer la fibrose.
Leurs conclusions sont importantes pour deux raisons principales. Premièrement, la protéine antifibrotique Cathepsine L est réduite dans les poumons des patients atteints de sclérodermie. Deuxièmement, la cathepsine L joue un rôle important dans la libération d’endostatine, une autre protéine antifibrotique, pour réduire la fibrose. La restauration des niveaux et de la fonction de la cathepsine L pourrait avoir un bénéfice thérapeutique pour les patients. Mais d’abord plus de recherche est nécessaire.
« Nous devons apprendre à restaurer l’expression de la cathepsine L et à augmenter son activité chez ces patients », a déclaré Mouawad. « Si vous faites pencher la balance vers l’accumulation de protéines fibrotiques, vous aurez une fibrose. Si nous pouvons trouver des moyens de la faire reculer en augmentant les protéines antifibrotiques, nous pourrons peut-être parvenir à la guérison et à la résolution. »
Feghali-Bostwick convient que la réduction du taux de mortalité des patients atteints de sclérodermie et la guérison de leur fibrose pulmonaire nécessiteront de modifier l’équilibre en faveur de plus de protéines antifibrotiques, telles que la cathepsine L et l’endostatine, avec moins de protéines profibrotiques.
« Le corps a ses processus de guérison. Essayer d’augmenter les niveaux d’endostatine parce qu’il est antifibrotique est l’une des façons dont le corps guérit la fibrose », a déclaré Feghali-Bostwick. « Mais pour une raison quelconque, la réponse est insuffisante ou émoussée. Nous devons trouver des moyens de stimuler d’une manière ou d’une autre ces processus de guérison naturels internes. »
Université médicale de Caroline du Sud
Mouawad, J.E. et autres. (2022) L’expression et la sécrétion réduites de la cathepsine L dans le milieu extracellulaire contribuent à la fibrose pulmonaire dans la sclérodermie systémique. Rhumatologie. doi.org/10.1093/rheumatology/keac411.