Les mutations de l’ADN mitochondrial sont associées à un risque accru d’athérosclérose

Les mitochondries sont des organites présentes dans la plupart des cellules, mieux connues pour générer l’énergie chimique nécessaire au fonctionnement des fonctions cellulaires. De plus en plus, cependant, les chercheurs découvrent comment fonctionnent les mitochondries ; et dysfonctionnement – ; ils jouent un rôle critique dans de nombreuses maladies, et même dans le vieillissement.

Dans une nouvelle étude publiée dans l’édition en ligne du 4 août 2022 de ImmunitéDes scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego et du Salk Institute for Biological Studies rapportent un lien surprenant entre les mitochondries, l’inflammation et DNMT3A et TET2, une paire de gènes qui aident normalement à réguler la croissance cellulaire, mais lorsqu’ils mutent, ils sont associés avec un risque accru d’athérosclérose.

Nous avons découvert que les gènes DNMT3A et TET2, en plus de leur travail normal de modification des étiquettes chimiques pour réguler l’ADN, activent directement l’expression d’un gène impliqué dans les voies inflammatoires mitochondriales, indiquant une nouvelle cible moléculaire pour le traitement de l’athérosclérose. Ils interagissent également avec les voies inflammatoires mitochondriales, indiquant une nouvelle cible moléculaire pour la thérapeutique de l’athérosclérose. »

Gerald Shadel, PhD, co-auteur principal de l’étude et directeur du San Diego Nathan Shock Center of Excellence in Basic Biology of Aging au Salk Institute

Tout en étudiant les rôles des mutations DNMT3A et TET2 dans l’hématopoïèse clonale, qui se produit lorsque les cellules souches commencent à produire de nouvelles cellules sanguines avec la même mutation génétique, étudiez le co-auteur principal Christopher Glass, MD, PhD, professeur aux départements de médecine et La médecine cellulaire et moléculaire à l’École de médecine de l’UC San Diego et ses collègues ont noté qu’une signalisation inflammatoire anormale liée au déficit en DNMT3A et TET2 dans les cellules sanguines jouait un rôle important dans la réponse inflammatoire qui favorise le développement de l’athérosclérose.

Mais la question restait de savoir comment les gènes DNMT3A et TET2 étaient impliqués dans l’inflammation et l’athérosclérose ; l’accumulation de plaques graisseuses dans les artères et la principale cause sous-jacente des maladies cardiovasculaires. On estime qu’environ la moitié des Américains âgés de 45 à 84 ans souffrent d’athérosclérose, qui est la principale cause de décès aux États-Unis et dans les pays occidentalisés.

« Le problème était que nous ne pouvions pas comprendre comment DNMT3A et TET2 étaient impliqués parce que les protéines qu’ils codent font apparemment des choses opposées en ce qui concerne la régulation de l’ADN », a déclaré Glass. « Son activité antagoniste nous a amenés à croire que d’autres mécanismes pourraient être en jeu, ce qui nous a amenés à adopter une approche différente et à contacter Shadel, qui avait découvert la même voie inflammatoire des années plus tôt lors de l’examen des réponses au stress de l’ADN mitochondrial. »

ce qu’ils ont trouvé

Dans les mitochondries réside un sous-ensemble unique de l’ADN de la cellule qui doit être correctement organisé et condensé pour maintenir une fonction normale. L’équipe de Shadel avait précédemment étudié les effets du stress sur l’ADN mitochondrial en supprimant TFAM, un gène qui aide à garantir que l’ADN mitochondrial est correctement conditionné.

Shadel et ses collègues ont découvert que lorsque les niveaux de TFAM sont réduits, l’ADN mitochondrial est éjecté des mitochondries dans la cellule, déclenchant les mêmes alarmes moléculaires qui alertent les cellules d’un envahisseur bactérien ou viral et déclenchent une défense de voie moléculaire qui provoque une réponse inflammatoire.

Les laboratoires Glass et Shadel ont travaillé ensemble pour mieux comprendre pourquoi les mutations de DNMT3A et TET2 ont conduit à des réponses inflammatoires similaires à celles observées lors du stress de l’ADN mitochondrial. Les équipes ont appliqué des outils de génie génétique et d’imagerie cellulaire pour examiner les cellules de personnes ayant des cellules normales, celles présentant des mutations de perte de fonction dans l’expression de DNMT3A ou de TET2 et celles atteintes d’athérosclérose.

Ils ont découvert que la réduction expérimentale de l’expression de DNMT3A ou de TET2 dans les cellules sanguines normales produisait des résultats similaires aux cellules sanguines présentant des mutations de perte de fonction et aux cellules sanguines de patients atteints d’athérosclérose. Dans les trois cas, il y avait une réponse inflammatoire accrue.

Ils ont également observé que de faibles niveaux d’expression de DNMT3A et de TET2 dans les cellules sanguines entraînaient une réduction de l’expression de TFAM, qui à son tour conduisait à un conditionnement anormal de l’ADNmt, provoquant une inflammation due à l’ADNmt libéré.

« Nous avons constaté que les mutations de DNMT3A et TET2 entravent leur capacité à se lier au gène TFAM et à l’activer », a déclaré le premier auteur Isidoro Cobo, PhD, boursier postdoctoral au laboratoire Glass. « La perte ou la réduction de cette activité de liaison conduit à la libération d’ADN mitochondrial et à une réponse inflammatoire mitochondriale hyperactive. Nous pensons que cela peut exacerber l’accumulation de plaque dans l’athérosclérose. »

Shadel a déclaré que les résultats élargissent et approfondissent la compréhension de la fonction mitochondriale et de son rôle dans la maladie.

« C’est très excitant de voir que notre découverte de l’appauvrissement de l’ADN mitochondrial en TFAM, qui cause le stress et l’inflammation, a maintenant une pertinence directe pour une maladie comme l’athérosclérose », a déclaré Shadel. « Depuis que nous avons révélé cette voie, il y a eu une explosion d’intérêt pour les mitochondries impliquées dans l’inflammation, avec de nombreux rapports reliant la libération d’ADN mitochondrial à d’autres contextes cliniques. »

Des thérapies ciblant les voies de signalisation inflammatoires existent déjà pour de nombreuses autres maladies. Glass et Shadel pensent que le blocage des voies qui aggravent l’athérosclérose chez les patients porteurs de mutations TET2A et DNMT3A pourrait constituer la base de nouveaux traitements.