L’effet de l’exposition au cannabis sur l’ensemble du méthylome de l’ADN du sperme chez le rat

Une nouvelle étude examine comment la consommation de cannabis chez les hommes pourrait avoir des effets héréditaires sur la fertilité masculine.

Introduction

Des recherches antérieures ont montré comment les changements épigénétiques héréditaires se produisent après des expositions toxiques. La plus connue d’entre elles est la modification de l’ADN du sperme, qui est une modification covalente stable et héréditaire de l’expression génique sans aucune modification des codons réels. La méthylation de l’ADN est un élément clé de la formation et de la maturation des spermatozoïdes, mais elle offre également la possibilité d’effets potentiellement néfastes de l’exposition environnementale.

La consommation de cannabis pendant la grossesse a été associée à des problèmes neurodéveloppementaux, musculosquelettiques et cardiovasculaires chez la progéniture. Des recherches antérieures ont montré des changements dans la méthylation des spermatozoïdes après la consommation de cannabis masculin, avec une inversion partielle une fois que le médicament a été arrêté. Ceci est soutenu par des expérimentations animales utilisant le dérivé de cannabis le plus puissant, le tétrahydrocannabidiol (THC), démontrant des effets de méthylation héréditaires sur un gène candidat de l’autisme, ainsi que des problèmes de transmission synaptique, de mouvements volontaires et d’altération de la cognition. .

L’étude actuelle, publiée en ligne dans la revue Épigénétique et chromatinese concentre sur les effets de la consommation parentale de cannabis pendant la période préconceptionnelle sous la forme de changements de méthylation persistants dans tout l’épigénome de la progéniture.

En utilisant le séquençage du bisulfite du génome entier (WGBS), l’étude sur les rats a examiné l’exposition à l’extrait de cannabis (CE) pendant 28 jours, suivie de 56 jours de lessivage (exposition précoce, EE) ; Exposition de 28 jours au CE après les 56 premiers jours du véhicule (exposition tardive, LE); et un groupe témoin. Tous ont été suivis pendant la même période. La période de 56 jours correspond à un seul cycle de spermatogenèse.

Qu’a montré l’étude ?

Exposition tardive, changements persistants

L’étude a démontré des différences dans le degré de modification épigénétique par méthylation avec le temps d’exposition, bien que la direction du changement dans les deux cas était la même. Cependant, dans les deux expositions, les différences moyennes de méthylation ont montré une forte corrélation.

La période de sevrage de 56 jours dans le groupe de rats EE était associée à une diminution marquée des changements de méthylation. « Cela soutient l’hypothèse selon laquelle l’arrêt de l’exposition pendant au moins un cycle spermatogène est efficace pour minimiser bon nombre des effets épigénétiques induits par la CE dans le sperme..”

L’ampleur du changement était plus grande avec une exposition tardive par rapport à une exposition précoce avec hypo- ou hyperméthylation. La différence moyenne de 15,5 % sur les sites hypométhylés du groupe LE contraste avec la différence de 8,5 % sur les mêmes sites du groupe EE. Pour les sites hyperméthylés, les différences correspondantes étaient de 14 % contre 7,5 %, respectivement.

Le groupe EE a montré des changements de méthylation dans certains gènes de l’ADN du sperme et du cerveau, par rapport aux témoins, qui n’ont pas été trouvés dans le groupe LE.

Les dommages peuvent être causés aux cellules souches spermatogoniales, qui transmettent le changement de méthylation résultant au sperme qui en est dérivé. Le sperme dérivé de spermatogonies à un stade ultérieur de développement peut avoir été réabsorbé pendant la période de lavage, expliquant la découverte ci-dessus.

Cela pourrait indiquer des changements persistants ou même permanents après une exposition précoce du groupe de progéniteurs de cellules souches de spermatogonies auto-renouvelables, malgré la période de sevrage. La détection de schémas de méthylation fortement similaires dans le sperme et certains tissus cérébraux de la progéniture de rats exposés aux EC pourrait indiquer que les changements de méthylation liés à l’exposition paternelle préconceptionnelle aux EC peuvent être transmis de génération en génération.

Fait intéressant, la plupart des gènes affectés étaient impliqués dans le développement.

changements héréditaires

Il a été confirmé que ces changements dans la méthylation de l’ADN du sperme sont héréditaires. Le sperme de la progéniture née de mâles exposés à l’EC (groupe LE) a montré une perte marquée de méthylation par rapport à la progéniture témoin. Avec le groupe EE, les résultats n’atteignaient pas la signification.

Les mêmes pertes de méthylation ont également été trouvées dans le Mtss1 gène dans l’hippocampe et le noyau accumbens (NAc), par rapport à la progéniture témoin, avec hypométhylation dans 4/9 sites analysés. Ce gène contrôle les changements dans la transmission synaptique, indiquant l’importance de changements même légers dans la méthylation en raison des effets fortement amplifiés qui en résultent sur l’expression des gènes.

Changements dépendants du sexe dans l’expression des gènes.

Cependant, cela ne s’est pas traduit par un effet uniforme sur l’expression de ces gènes. Lors de l’analyse par sexe, la progéniture mâle témoin a montré une association négative, tandis que les femelles ont montré une association positive. Dans la progéniture exposée au CE, les mâles ont montré une association positive et les femelles une négative non significative.

Fait intéressant, les schémas inversés d’association entre le codage des gènes et les niveaux de méthylation observés entre les descendants mâles et femelles de rats mâles exposés aux EC reflètent des différences physiologiques réelles dans les schémas de comportement et de cognition entre les descendants des deux sexes après l’exposition paternelle aux EC.

cardiomégalie

Les chiots exposés à l’EC ont montré une augmentation du poids du cœur dans les deux groupes, mais lorsqu’ils ont été analysés séparément, les femelles ont montré des augmentations significatives dans les deux groupes, tandis que les mâles ont montré une augmentation significative uniquement dans le groupe EE. L’effet n’était significatif que chez les femmes.

Quelles sont les conclusions ?

L’étude démontre des changements épigénétiques héréditaires dans la méthylation de l’ADN du sperme chez les rats mâles exposés à la CE. Deuxièmement, cela montre que ces changements sont transmis à la progéniture, à la fois dans le sperme et dans les zones du cerveau impliquées dans le développement. Malgré une période de sevrage correspondant à un cycle de spermatogenèse, certains de ces changements ont persisté. Des recherches antérieures suggèrent que cela pourrait être dû à des changements induits par le stress dans les spermatozoïdes qui affectent leur différenciation et leur maturation.

L’étude a également montré une cardiomégalie chez les ratons mâles et femelles de rats mâles exposés à l’EC avant la conception.

Pris ensemble, ces résultats démontrent que l’exposition paternelle au cannabis avant la conception affecte les résultats intergénérationnels. À mesure que la légalisation du cannabis se développe et que la consommation augmente, il est impératif que nous améliorions notre compréhension de la façon dont l’exposition d’une génération peut influencer la santé et la maladie des générations futures..”

Des recherches supplémentaires sont nécessaires dans de nombreux domaines abordés par cette étude, tels que le mécanisme de l’héritabilité, comment le placenta joue un rôle dans la transmission des effets de cette exposition paternelle à la progéniture, le mécanisme de la cardiomégalie chez la progéniture des rats exposés, et si ces descendants présentent d’autres effets neurodéveloppementaux ou comportementaux basés sur des changements dans l’expression des gènes.