Un anticorps monoclonal, le mépolizumab, a réduit les crises d’asthme de 27 % chez les enfants et adolescents noirs et hispaniques qui souffrent d’une forme grave d’asthme, sont sujets aux crises d’asthme et vivent dans des quartiers urbains à faible revenu, selon un essai clinique aux National Institutes de la santé. Cette population a été sous-représentée dans les précédents essais cliniques sur les traitements de l’asthme. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue la lancette.
Les chercheurs de l’étude ont mené une analyse exploratoire révolutionnaire de l’activité des gènes dans les cellules prélevées dans les sécrétions nasales des participants à l’étude au début et à la fin de l’essai pour tenter d’expliquer le fonctionnement du mépolizumab et de le relier à son effet clinique. L’anticorps a écrasé l’activité de trois réseaux de gènes associés à l’inflammation des voies respiratoires et aux crises d’asthme dans la population étudiée, mais n’a pas réduit l’activité de six autres réseaux de ce type.
L’asthme fait des ravages, en particulier chez les enfants de couleur d’âge scolaire défavorisés qui vivent dans les zones urbaines. Les résultats de cette étude indiquent que davantage de recherches sont nécessaires pour développer des thérapies qui réduisent considérablement les crises d’asthme chez ces enfants. »
Anthony S. Fauci, MD, directeur de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID), qui fait partie des National Institutes of Health, et commanditaire de l’essai
NIAID ; le Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles, qui fait également partie du NIH ; et GlaxoSmithKline a financé l’essai de phase 2, intitulé Mécanismes sous-jacents aux exacerbations d’asthme prévenues et persistantes avec une thérapie à base immunitaire : une approche systémique de phase 2 (MUPPITS-2). Le Inner City Asthma Consortium, financé par le NIAID, a mené l’étude sous la direction de Daniel J. Jackson, MD, William W. Busse, MD, et Matthew C. Altman, MD, M.Phil. Le Dr Jackson est professeur de pédiatrie et de médecine et le Dr Busse est membre honoraire, tous deux à la faculté de médecine et de santé publique de l’Université du Wisconsin-Madison. Le Dr Altman est professeur agrégé au département de médecine de la faculté de médecine de l’Université de Washington et chercheur associé au Benaroya Research Institute de Virginia Mason à Seattle. GlaxoSmithKline a fait don de mépolizumab pour l’essai.
L’asthme est causé par une inflammation chronique des voies respiratoires. Lors d’une crise d’asthme, la muqueuse des voies respiratoires gonfle, les muscles autour des voies respiratoires se resserrent et les voies respiratoires produisent du mucus supplémentaire, ce qui réduit considérablement l’espace permettant à l’air d’entrer et de sortir des poumons. Selon les Centers for Disease Control and Prevention, environ 2,3 millions d’enfants et d’adolescents américains ont subi une crise d’asthme en 2019.
Les enfants afro-américains et hispaniques vivant dans des milieux urbains à faible revenu aux États-Unis courent un risque particulièrement élevé d’asthme sujet aux crises. Ces enfants ont souvent de nombreuses allergies et sont exposés à la fois à des niveaux élevés d’allergènes intérieurs et à la pollution liée à la circulation, ce qui peut rendre leur asthme encore plus difficile à contrôler.
Dans une étude précédente(link is external), MUPPITS-1, les chercheurs ont identifié plusieurs réseaux de gènes fonctionnellement liés qui sont activés ensemble et sont associés à des crises d’asthme chez les enfants et les adolescents vivant dans des milieux urbains à faible revenu. Certains de ces réseaux génétiques sont spécifiquement associés à des cellules appelées éosinophiles.
De nombreuses personnes souffrant d’asthme non traité ont des taux élevés d’éosinophiles dans le sang et les voies respiratoires. On pense que ces cellules augmentent l’inflammation des voies respiratoires, ce qui endommage les tissus et rend la respiration difficile.
Le mépolizumab, commercialisé par GlaxoSmithKline sous le nom de Nucala, est approuvé par la Food and Drug Administration pour traiter les personnes de 6 ans et plus souffrant d’asthme éosinophile et il a été démontré qu’il réduit les taux sanguins d’éosinophiles. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que le mépolizumab supprimerait les réseaux de gènes spécifiques aux éosinophiles associés aux crises d’asthme chez les jeunes noirs et hispaniques urbains souffrant d’asthme éosinophile, réduisant ainsi le nombre de crises d’asthme dans cette population. Les chercheurs ont également émis l’hypothèse qu’en analysant les réseaux de gènes associés à l’asthme pendant le traitement, ils identifieraient certains réseaux associés à des réponses plus ou moins fortes au mépolizumab. L’essai MUPPITS-2 a été conçu pour tester ces hypothèses.
L’équipe de l’étude MUPPITS-2 a recruté 290 enfants âgés de 6 à 17 ans dont l’asthme était difficile à contrôler, sujet aux crises et caractérisé par des taux élevés d’éosinophiles dans le sang. Soixante-dix pour cent des participants étaient noirs, 25% hispaniques et tous vivaient dans des quartiers défavorisés de neuf villes américaines.Les enfants ont été répartis au hasard pour recevoir soit une injection de mépolizumab, soit un placebo une fois toutes les quatre semaines pendant 12 mois. Personne ne savait qui recevait quel type d’injection jusqu’à la fin de l’essai. Tous les participants ont également reçu des soins pour l’asthme conformément aux directives élaborées sous les auspices du National Heart, Lung, and Blood Institute, qui fait partie du NIH.
L’équipe de l’étude a recueilli les sécrétions nasales des enfants avant qu’ils ne commencent à recevoir des injections et à la fin de l’année. L’ARN, une forme de matériel génétique, a été extrait des cellules dans les sécrétions nasales et séquencé et analysé pour l’activité de divers réseaux de gènes. L’équipe de l’étude a également prélevé des échantillons de sang des participants au début et à la fin de l’essai et à quelques reprises entre les deux.
Le contrôle de l’asthme s’est amélioré chez tous les participants à l’étude, qu’ils aient reçu du mépolizumab ou un placebo. Cela suggère qu’en participant à l’essai, les enfants ont bénéficié de visites fréquentes à la clinique et ont maintenu une meilleure adhésion aux appareils portables appelés inhalateurs pour l’asthme, qui délivrent des médicaments standard aux poumons pour soulager les symptômes de l’asthme.
Comme prévu, les scientifiques ont découvert que le mépolizumab réduisait de manière sûre et substantielle les taux d’éosinophiles sanguins chez les enfants et les adolescents après un an de traitement. Cependant, cette réduction s’est traduite par une diminution relativement modeste de 27 % du taux de crises d’asthme par rapport au groupe placebo.
Pour comprendre ce résultat et expliquer pourquoi cet effet est significativement plus faible que ce qui a été rapporté chez les adultes (link is external) dans d’autres études, les chercheurs ont examiné les niveaux d’activité des réseaux de gènes identifiés lors de MUPPITS-1 comme associés aux crises d’asthme. Ils ont comparé ces niveaux d’activité entre les groupes mépolizumab et placebo et entre le début et la fin du traitement. Les chercheurs ont découvert que même si le mépolizumab réduisait de manière significative l’activité de trois réseaux de gènes liés aux éosinophiles, il ne réduisait pas l’activité de cinq réseaux de gènes liés à l’inflammation des tissus ou celui lié à la fois à l’activation des éosinophiles et à la surproduction de mucus.
Ces résultats expliquent en partie pourquoi le traitement par mépolizumab a légèrement diminué le risque de crises d’asthme dans la population de l’étude MUPPITS-2. Les résultats identifient également des cibles futures possibles pour réduire davantage les crises d’asthme chez ces enfants et adolescents. Surtout, en illustrant clairement comment une variété de réseaux de gènes associés à l’inflammation des voies respiratoires jouent un rôle dans les crises d’asthme chez les jeunes urbains à faible revenu, l’essai MUPPITS-2 ouvre la voie à l’utilisation de schémas d’activation des gènes pour surveiller les nouvelles thérapies de l’asthme dans les futures cliniques essais. dans cette population.
Instituts nationaux de la santé