La perturbation des horloges circadiennes joue un rôle clé dans la prise de poids

La perturbation des horloges circadiennes qui maintiennent le corps et ses cellules en synchronisation avec le cycle jour-nuit de 24 heures joue un rôle essentiel dans la prise de poids, selon deux études menées par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.

Une étude, publiée le 27 juin dans Cell Reports, a révélé que le stress causé par l’administration chronique d’hormones de stress glucocorticoïdes et la perturbation du cycle quotidien normal de libération déclenche un mécanisme de protection temporaire chez la souris. Ce mécanisme stimule la croissance des cellules graisseuses et la production d’insuline tout en réduisant l’excès de sucre dans le sang et les niveaux de graisse dans le sang et le foie. La deuxième étude, publiée le 8 août dans les Actes des Académies nationales des sciences, montre que les précurseurs des cellules graisseuses s’engagent à devenir des cellules graisseuses pendant la période de repos des souris. Des études suggèrent que le stress et d’autres facteurs qui perturbent les « horloges » du corps peuvent contribuer à la prise de poids et suggèrent de nouvelles approches de traitement de l’obésité.

« De nombreuses forces agissent contre un métabolisme sain lorsque nous sommes hors du rythme circadien », a expliqué l’auteur principal des deux études, le Dr Mary Teruel, professeur agrégé de biochimie et membre de l’Institut Gale et Ira Drukier pour la santé de l’enfant en médecine. . « Plus nous comprenons, plus il est probable que nous puissions faire quelque chose à ce sujet. »

Dans la première étude, le Dr Teruel et ses collègues ont imité les effets néfastes que des conditions telles que la maladie de Cushing ou le stress chronique ont sur les fluctuations quotidiennes habituelles des glucocorticoïdes, une classe d’hormones liées au stress. Pour ce faire, ils ont implanté des granules qui libèrent des glucocorticoïdes à un rythme constant pendant 21 jours sous la peau de souris et les ont comparés à des souris normales qui ont des fluctuations quotidiennes normales. La quantité de graisse brune et blanche chez les souris avec des pastilles de glucocorticoïdes a doublé en 21 jours et les niveaux d’insuline dans leur corps ont monté en flèche même si les souris ont continué à manger le même régime alimentaire sain que les souris normales.

Si vous stressez les animaux au mauvais moment, cela a un effet dramatique. Les souris ne mangent pas différemment, mais un grand changement dans le métabolisme entraîne une prise de poids. »

Dr Mary Teruel, professeur agrégé de biochimie et membre de l’Institut Gale et Ira Drukier pour la santé des enfants à Weill Cornell Medicine

Étonnamment, ces perturbations métaboliques semblaient avoir un « effet protecteur » en maintenant le taux de sucre dans le sang bas et en empêchant les graisses de s’accumuler dans le sang ou le foie. Lorsque les granulés ont été retirés, les changements métaboliques ont été rapidement inversés.

« Cela montre que les animaux peuvent faire face au stress chronique pendant un certain temps », a-t-il déclaré.

Dans la deuxième étude, le Dr Teruel et ses collègues ont lié une protéine fluorescente rouge à la protéine qui contrôle l’expression d’importants gènes de l’horloge circadienne et une protéine fluorescente jaune au récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARG), une protéine qui régule la production de cellules adipeuses. Ils ont utilisé ces deux marqueurs fluorescents pour surveiller les fluctuations quotidiennes de PPARG et l’expression des gènes circadiens dans les précurseurs des cellules adipeuses de souris. Pendant la période de repos de la journée, ils ont découvert qu’une protéine circadienne appelée CCAAT Enhancer Binding Protein Alpha (CEBPA) provoque une augmentation rapide de la production de PPARG. Une fois que les niveaux de PPARG atteignent un certain seuil, les cellules précurseurs s’engagent à devenir des cellules graisseuses, un processus qui prend quelques jours.

« La décision de devenir une cellule adipeuse se produit rapidement en 4 heures. C’est comme un interrupteur », a-t-il déclaré. « Cela n’arrive qu’à une certaine heure de la journée. »

Le Dr Teruel et ses collègues s’efforcent maintenant de comprendre pourquoi la perturbation des rythmes quotidiens des glucocorticoïdes déclenche des changements métaboliques protecteurs temporaires. Ils veulent également savoir si un stress prolongé ou un régime riche en graisses rend ces changements permanents. Les résultats de ces études pourraient aider à déterminer combien de temps il est sécuritaire de traiter les personnes avec des médicaments glucocorticoïdes pour des conditions telles que l’asthme.

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La recherche pourrait également conduire au développement de médicaments qui aident à réinitialiser les rythmes circadiens chez les personnes obèses comme alternative à des traitements plus invasifs tels que la chirurgie bariatrique. Une autre possibilité pourrait être des thérapies ciblant la fenêtre de 4 heures lorsque les précurseurs des cellules graisseuses s’engagent à devenir des cellules graisseuses pour empêcher une accumulation excessive de graisse.

Le Dr Teruel et ses collègues croient également qu’il sera essentiel d’apprendre à synchroniser les horloges circadiennes cellulaires et maîtresses du corps.

« Chaque cellule de notre corps a une horloge cellulaire intrinsèque, tout comme les cellules graisseuses, et nous avons une horloge maîtresse dans notre cerveau, qui contrôle la sécrétion hormonale », a-t-il déclaré. « Nous essayons de comprendre comment ils travaillent ensemble et comment nous pouvons les coordonner. »

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Médecine Weill Cornell

Référence magazine :

Zhang, ZB. et coll. (2022) L’horloge circadienne assure la médiation des rafales quotidiennes de différenciation cellulaire en limitant périodiquement l’engagement de différenciation cellulaire. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2204470119.

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