La recherche révèle le rôle critique de C/EBPb dans le développement des macrophages alvéolaires

Si un écoulement dans les alvéoles pulmonaires n’est pas éliminé régulièrement, des difficultés respiratoires peuvent se développer. Dans une étude publiée dans Science Immunology, une équipe dirigée par Alexander Mildner et Achim Leutz vient d’expliquer le rôle fondamental du facteur de transcription C/EBPb dans ce processus.

Les échanges gazeux entre l’air que nous respirons et notre sang s’effectuent par les alvéoles, petits sacs aériens de nos poumons. Pour que ce processus se déroule sans heurts, les cellules épithéliales des alvéoles produisent une substance appelée « tensioactif » qui recouvre les alvéoles comme un film. Ce complexe est composé principalement de phospholipides et de protéines et sert à réduire la tension superficielle des alvéoles. Il agit également comme un filtre, piégeant de manière fiable les bactéries et les virus qui pénètrent dans les poumons lorsque nous inhalons.

Le surfactant est sécrété en permanence, car la substance utilisée est constamment décomposée et éliminée par les macrophages alvéolaires (MA), éliminant les cellules des alvéoles. Ce processus maintient le bon équilibre entre la synthèse et l’élimination des tensioactifs, un état connu sous le nom d’homéostasie. « Mais si cela tourne mal, de plus en plus de sécrétions s’accumulent dans les poumons, rendant la respiration difficile et augmentant le risque d’infections pulmonaires », explique le professeur Alexander Mildner, ancien boursier Heisenberg au Centre Max Delbrück et aujourd’hui chef de groupe au Université de Turku. Mildner est le dernier auteur de l’étude et étudie les macrophages depuis 20 ans. « Nous voulions savoir ce qui empêche ces phagocytes pulmonaires de fonctionner correctement », dit-il. Une accumulation excessive de surfactant peut entraîner une protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP), une maladie jusqu’ici incurable qui, dans les cas graves, nécessite un rinçage régulier des poumons des patients.

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Le rôle crucial de C/EBPb

L’étude a été déclenchée par la découverte que les macrophages alvéolaires ne peuvent pas se développer correctement s’ils manquent de C/EBPb. Le professeur Achim Leutz étudie la fonction de ce facteur de transcription depuis de nombreuses années. Il est directeur du laboratoire de différenciation cellulaire et de tumorigenèse du MDC, qui a accueilli le groupe de recherche indépendant de Mildner. Les autres chercheurs du MDC impliqués dans l’étude étaient le Dr Uta Höpken et le Dr Darío Jesús Lupiáñez García. Grâce à des études de biologie moléculaire et à des expérimentations animales, l’équipe a pu expliquer le rôle de C/EBPb. Leurs résultats viennent d’être publiés dans la revue science immunologie.

Nous avons isolé des macrophages alvéolaires de souris saines et de celles dépourvues du gène C/EBPb et effectué in vitro des tests sur ces cellules immunitaires. Nous avons également effectué diverses analyses du génome et du transcriptome de cellules fraîchement isolées. »

Dr Dorothea Dörr, auteur principal de l’étude

Plus précisément, le chercheur a étudié les propriétés biologiques et moléculaires des AM, c’est-à-dire leur capacité à absorber et à métaboliser les lipides. Alors que les macrophages des souris saines exécutaient correctement leurs tâches, ceux prélevés sur les souris génétiquement modifiées absorbaient et stockaient une grande quantité de lipides, mais étaient incapables de les digérer. Au lieu de cela, ils ont gonflé en soi-disant « cellules de mousse » et ont rapidement péri, redéposant les lipides ingérés. Le même phénomène a été observé par des médecins traitant une maladie pulmonaire PAP. De plus, les macrophages défectueux étaient à peine capables de proliférer.

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Une pièce importante du puzzle

Des analyses moléculaires ont en outre montré qu’un autre gène important, également un facteur de transcription, est régulé à la baisse chez les souris dépourvues du gène C/EBPb : PPARg. Lorsqu’il est activé, il stimule, entre autres, l’absorption des acides gras et la différenciation des cellules graisseuses et des macrophages dans le corps.

La maladie pulmonaire PAP est généralement le résultat de problèmes dans la voie de signalisation de la cytokine GM-CSF, qui signifie facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages. « Nous savions déjà que certaines fonctions essentielles des macrophages alvéolaires sont contrôlées par la voie de signalisation GM-CSF », explique Mildner. « Nous avons maintenant découvert que les macrophages déficients en C/EBPb présentent de graves dysfonctionnements dans la prolifération de ces cellules et la dégradation du surfactant, conduisant à une pathologie de type PAP chez la souris. » Il apparaît donc que C/EBPb est le chaînon régulateur manquant entre les voies de signalisation GM-CSF et PPARg. « C’est comme un puzzle », explique Leutz. « Si vous mettez une certaine pièce, d’autres pièces qui manquent soudainement sont beaucoup plus faciles à trouver. »

Une clé pour comprendre d’autres maladies ?

Les macrophages sont peut-être les cellules charognardes du système immunitaire, mais ils font bien plus que supprimer les bactéries et les virus de notre système. Chaque organe possède ses propres macrophages spécialisés. Dans le remodelage du cerveau, par exemple, ils sont chargés de décomposer les neurones et les synapses qui ne sont plus nécessaires. S’ils n’effectuent pas cette tâche correctement, des maladies du système nerveux central peuvent se développer.

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Le métabolisme lipidique défectueux n’est pas seulement la principale cause de PAP ; il est également responsable de l’athérosclérose, une maladie vasculaire grave. Au cours de cette maladie, de plus en plus de dépôts graisseux s’accumulent sur les parois des artères, où ils sont piégés par les globules blancs tels que les macrophages. Ces macrophages ingèrent les lipides mais ne peuvent pas les décomposer correctement, ils gonflent donc et forment des plaques. Si jamais les plaques s’ouvrent, la graisse à l’intérieur s’échappe et peut former des caillots qui bloquent les artères, ce qui peut provoquer un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque.

« Nous pensons que la voie de signalisation que nous avons découverte pourrait être importante dans de nombreuses maladies liées aux lipides », déclare Mildner. « La question est donc maintenant de savoir si ce que nous avons appris des macrophages alvéolaires pourrait également nous aider à mieux comprendre l’athérosclérose et l’obésité morbide (adiposité). »

Quant au PAP, un nouveau traitement pourrait maintenant se profiler à l’horizon. Des agents thérapeutiques capables de moduler PPARg sont déjà connus. S’il est utilisé en association avec un médicament activateur de C/EBPb, il peut être possible de réactiver le métabolisme lipidique des macrophages alvéolaires dérégulé.

Police de caractère:

Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l’Association Helmholtz

Référence du magazine :

Dorr, D. et coll. (2022) C/EBPβ régule le métabolisme des lipides et l’expression de l’isoforme Pparg 2 dans les macrophages alvéolaires. science immunologie. doi.org/10.1126/sciimmunol.abj0140.

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