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Des chercheurs démontrent le rôle de la protéine Klotho dans la formation de l’arthrose

Des chercheurs des États-Unis et du Japon ont découvert un nouveau mécanisme reliant la rigidité du tissu cartilagineux liée à l’âge à la répression d’une protéine clé associée à la longévité. Ces découvertes améliorent la compréhension des mécanismes qui conduisent à la détérioration articulaire à l’origine de l’arthrose, selon les auteurs d’une nouvelle étude, publiée le 10 janvier dans Communication Nature.

Dans l’étude, les chercheurs ont montré qu’une rigidité accrue de la matrice extracellulaire, un réseau de protéines et d’autres molécules qui entourent et soutiennent les tissus de l’organisme, entraînait une diminution de la soi-disant « protéine de longévité » appelée Klotho (α -Klotho) dans le cartilage du genou causée par des changements épigénétiques. Cette diminution de Klotho a ensuite endommagé des cellules cartilagineuses saines appelées chondrocytes. En revanche, l’exposition de chondrocytes âgés à une matrice extracellulaire plus molle a restauré le cartilage du genou à un état plus jeune.

Étant donné que la rigidité de la matrice extracellulaire est une caractéristique déterminante du vieillissement du cartilage, ces résultats démontrent le rôle que joue Klotho dans la formation de l’arthrose et offrent de nouvelles cibles de traitement potentielles pour restaurer la santé du cartilage. Les chercheurs notent également que leurs résultats peuvent s’appliquer au bilan que les facteurs épigénétiques causés par le vieillissement prennent sur d’autres tissus du corps.

Cette recherche améliore notre compréhension mécaniste des raisons pour lesquelles l’arthrose survient en premier lieu et ouvre la voie au développement de thérapies pour prévenir ces changements. Ces thérapies sont importantes car il n’existe actuellement aucun traitement modificateur de la maladie pour l’arthrose; le mieux que nous puissions faire pour l’instant est de minimiser la douleur et l’invalidité. Étant donné que la rigidité de la matrice est une caractéristique des tissus âgés dans tout le corps, nous prévoyons que ces découvertes pourraient également avoir des implications au-delà de la réparation du cartilage pour le domaine de la recherche sur le vieillissement.

Fabrisia Ambrosio, PhD, MPT, directrice inaugurale du Atlantic Charter Discovery Center for Musculoskeletal Recovery au Schoen Adams Research Institute du Spaulding Rehabilitation Network, et membre de la Harvard Medical School School of Physical Medicine and Rehabilitation

Examiner la cause profonde des dommages irréversibles au cartilage

L’arthrose survient lorsque le cartilage d’une articulation durcit et commence à se décomposer, ce qui endommage alors l’os sous-jacent, provoquant douleur, gonflement et sensation de raideur. L’arthrose est la forme d’arthrite la plus courante, affectant environ 32,5 millions de personnes aux États-Unis seulement; on s’attend à ce que les taux augmentent avec le vieillissement de la population et les tendances de l’obésité. L’arthrose peut interférer de manière significative avec la capacité d’une personne à effectuer des tâches quotidiennes de routine ; environ la moitié des adultes atteints de la maladie sont en âge de travailler, ce qui affecte leur capacité à gagner leur vie.

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Il n’existe actuellement aucun traitement pour inverser ce durcissement du cartilage et les dommages qui en résultent. Les traitements tels que l’exercice, la perte de poids, la physiothérapie, les médicaments, les injections et la chirurgie de remplacement articulaire visent à réduire la douleur et à améliorer la mobilité. On ignore beaucoup de choses sur les causes moléculaires de ces dommages et sur la façon de les traiter. Ces inconnues sont particulièrement pertinentes pour l’arthrose du genou, où aucun événement unique ne cause de lésions cartilagineuses et le plus grand prédicteur de risque est le vieillissement.

Cada vez más, los investigadores han buscado comprender mejor el papel de la epigenética, o cómo los cambios en los comportamientos y el entorno a medida que las personas envejecen alteran el funcionamiento de los genes, pueden afectar los tejidos y los procesos de enfermedades en todo le corps.

À l’aide d’une technologie avancée de spectrométrie de masse, les chercheurs ont cartographié la trajectoire des changements structurels et protéiques chez les souris atteintes d’arthrose du genou tout au long de leur vie et selon le sexe. Ils ont ensuite comparé leurs découvertes avec la compréhension actuelle de l’arthrose du genou chez l’homme.

Les chercheurs ont découvert que Klotho était fortement impliqué dans le processus moléculaire qui a conduit à l’arthrose. Ce travail était une extension des études précédentes montrant que Klotho protège les mitochondries dans le muscle squelettique et joue un rôle clé dans la régénération du muscle squelettique après une blessure. À mesure que les gens vieillissent, leurs niveaux de klotho diminuent, c’est pourquoi on l’appelle la protéine de longévité.

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La nouvelle analyse a révélé que lorsque le tissu cartilagineux du genou devient plus rigide, le gène qui code pour Klotho est réprimé. Ils l’ont vérifié dans des modèles de cellules chondrocytaires jeunes et âgées responsables de la formation du cartilage, qui ont été ensemencées dans des environnements conçus pour imiter la rigidité des tissus jeunes et âgés. Les jeunes cellules de chondrocytes semblaient vieilles lorsqu’elles étaient placées sur une surface rigide en raison de la perte de Klotho, mais lorsque les chercheurs ont protégé les cellules de la rigidité de leur environnement, ils ont examiné la santé des chondrocytes.

« Ces résultats fournissent un nouveau paradigme convaincant qui sera important pour le domaine en termes de compréhension du lien entre la rigidité des tissus liée à l’âge et le risque d’arthrose avec le vieillissement », a déclaré Hirotaka Iijima, PhD, PT, professeur adjoint à l’Institute for Advanced Research . et l’École de médecine de l’Université de Nagoya.

Fait intéressant, leur analyse a également révélé que l’incidence de l’arthrose augmentait chez les souris mâles avec l’âge, tandis que les souris femelles ne montraient pas l’apparition de la maladie et que leur tissu cartilagineux était généralement préservé. Cette découverte inattendue diffère de la réponse observée chez les personnes, où les femmes ménopausées sont beaucoup plus susceptibles de développer une arthrose grave du genou que les hommes. Ces résultats justifient une étude plus approfondie, selon les auteurs, et un projet est en cours dans le laboratoire du Dr Ambrosio pour examiner les effets de la ménopause sur l’arthrose du genou au niveau moléculaire.

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Les recherches futures visent à combler les lacunes thérapeutiques dans les affections liées à l’âge.

Avec les dernières découvertes, les chercheurs prévoient d’étudier s’il existe des moyens d’intervenir dans le processus pathologique qui conduit à l’arthrose, comme le blocage de la voie qui réprime Klotho, même face à un environnement de matrice extracellulaire rigide. Ils espèrent que leurs découvertes pourront être utilisées pour développer des traitements contre l’arthrose et d’autres affections causées par le vieillissement.

« Nous souhaitons évaluer si la régulation épigénétique de Klotho et d’autres facteurs de longévité par la matrice extracellulaire peut aider à expliquer le déclin fonctionnel des tissus à l’échelle du système », a déclaré le Dr Ambrosio.

En plus des Drs. Ambrosio et Iijima, les co-auteurs de l’étude incluent Gabrielle Gilmer, BCE, Kai Wang, PhD, Allison C., Bean, MD, PhD, Yuchen He, Hang Lin, PhD, Wan-Yee Tang, PhD, Daniel Lamont, PhD, Chia Tai, MS, Akira Ito, PhD, PT, Jeffrey J Jones, PhD, et Christopher Evans, PhD.

Fontaine:

Général Brigham Mass

Référence magazine :

Ijima, H. et coll. (2023) Le durcissement de la matrice lié à l’âge régule épigénétiquement l’expression de l’α-Klotho et compromet l’intégrité des chondrocytes. Communication Nature. doi.org/10.1038/s41467-022-35359-2.

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