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Une nouvelle nanotechnologie déclenche de puissantes réponses immunitaires antitumorales thérapeutiques contre plusieurs types de cancer

Une étude de Ludwig Cancer Research a développé une nouvelle nanotechnologie qui déclenche de puissantes réponses immunitaires thérapeutiques anti-tumorales et a montré son efficacité dans des modèles murins de multiples cancers. Dirigée par le codirecteur Ralph Weichselbaum, le chercheur Wenbin Lin et le chercheur postdoctoral Kaiting Yang au Ludwig Center de Chicago, l’étude décrit la synthèse, le mécanisme d’action et l’évaluation préclinique de la nanoparticule, qui est chargée d’un médicament qui active un protéine centrale. induction efficace de l’immunité anticancéreuse. L’étude, qui surmonte d’importants obstacles techniques au ciblage de cette protéine, stimulateur des gènes de l’interféron, ou STING, pour le traitement du cancer, apparaît dans le numéro actuel de Nanotechnologie de la nature.

Les nanoparticules développées par le laboratoire de Lin libèrent un médicament qui cible les macrophages et peut activer de puissantes réponses immunitaires anti-tumorales qui prolongent la survie des souris souffrant de diverses tumeurs. Lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec la radiothérapie et l’immunothérapie, ils aident même à contrôler les « tumeurs froides » qui sont autrement presque complètement insensibles aux attaques immunitaires. »

Co-directeur du Ralph Weichselbaum Chicago Center

STING fait partie du système de détection cellulaire des fragments d’ADN, qui sont générés par des infections ou des traitements contre le cancer qui endommagent l’ADN, comme la radiothérapie et certaines chimiothérapies. Son activation favorise l’inflammation et incite les cellules immunitaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques à traiter et à présenter les antigènes cancéreux aux cellules T, aidant à stimuler et à diriger l’attaque immunitaire contre les tumeurs. Bien que STING soit une cible prisée pour le développement de médicaments, les molécules de type médicament qui peuvent activer le capteur moléculaire, connues sous le nom de dinucléotides cycliques (CDN), ont été en proie à des problèmes de faible biodisponibilité, de faible stabilité et de toxicité élevée en l’absence de tout moyen. de les cibler spécifiquement sur les tumeurs.

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Pour mieux cibler ces médicaments, Weichselbaum, Lin, Yang et leurs collègues ont encapsulé un type de CDN dans des particules sphériques auto-assemblées appelées polymères de coordination à l’échelle nanométrique. Une dose unique de nanoparticules, nommée ZnCDA (d’après les ions zinc dans leur noyau), a supprimé la croissance tumorale dans deux modèles murins de cancer du côlon : une tumeur solide injectée par voie sous-cutanée et un modèle de métastase hépatique. Le ZnCDA a également prolongé la survie dans un modèle de lymphome à cellules B, supprimé des tumeurs dans des modèles de mélanome et de cancer de la prostate et induit des effets antitumoraux dans un modèle d’un type de cancer du poumon qui résiste aux activateurs STING.

Les nanoparticules injectées dans le sang ont tendance à s’accumuler dans les tumeurs parce que leurs vaisseaux sanguins malformés fuient et parce que les tumeurs ont de mauvais systèmes de drainage. Cependant, les chercheurs ont noté que le ZnCDA s’accumulait dans les tumeurs à des niveaux trop élevés pour être attribués à la seule accumulation passive.

« L’accumulation de ZnCDA active également STING dans les cellules tapissant les vaisseaux sanguins tumoraux, ce qui perturbe la vascularisation tumorale, augmentant les fuites tumorales et améliorant l’accumulation de nanoparticules », a déclaré Lin. « Dans un sens, les nanoparticules conduisent leur propre livraison aux tissus malins, limitant la toxicité et augmentant l’efficacité de l’administration des médicaments. »

Les macrophages des tumeurs existent sur un gradient biologique entre deux états ou phénotypes : l’un, dit M1, dans lequel ils stimulent les réponses immunitaires antitumorales et attaquent les cellules cancéreuses elles-mêmes, les dévorant littéralement, ou un autre (M2), dans lequel ils favorisent la prolifération et survie des cellules cancéreuses.

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« Nous avons constaté que le ZnCDA est particulièrement bien absorbé par une sous-population de macrophages où il active des programmes d’expression génique qui les poussent dans l’état M1 et favorisent leur présentation d’antigènes cancéreux aux cellules T », a déclaré Yang.

Les chercheurs ont également testé le potentiel thérapeutique du ZnCDA contre deux types de tumeurs, le cancer du pancréas et le glioblastome. Ces deux maladies sont généralement incurables et agressives, caractérisées par des tumeurs froides qui résistent à la radiothérapie et à toutes les immunothérapies existantes.

Les chercheurs ont découvert qu’avec le traitement au ZnCDA, un modèle murin de cancer du pancréas devenait vulnérable à l’immunothérapie anti-PD-L1, prolongeant la survie des souris porteuses de tumeurs. Lorsque la radiothérapie a été ajoutée au régime, l’étendue de la survie était encore plus spectaculaire. Les chercheurs ont également montré que le ZnCDA pouvait traverser la barrière hémato-encéphalique et s’accumuler dans les gliomes, où il attirait les lymphocytes T vers les tumeurs et, lorsqu’il était associé à l’immunothérapie anti-PD-L1, prolongeait la survie des souris traitées. Ajouter la radiothérapie au mélange, encore une fois, a prolongé la survie.

Avec la preuve de concept en main, les chercheurs sont maintenant prêts à traduire cette nanotechnologie pour une utilisation future en clinique.

Police de caractère:

Recherche Ludwig sur le cancer

Référence magazine :

Yang, K. et autres. (2022) Les nanoparticules de di-AMP de zinc cyclique ciblent et suppriment les tumeurs par l’activation de STING endothélial et la revitalisation des macrophages associés aux tumeurs. Nanotechnologie de la nature. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

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