Une mutation génétique nouvellement identifiée peut être une cause fondamentale du glaucome sévère de l’enfant

Une équipe internationale de scientifiques dirigée par Mass Eye and Ear, membre de Mass General Brigham, et du Boston Children’s Hospital, a découvert une nouvelle mutation génétique qui pourrait être à l’origine de cas graves de glaucome infantile, une maladie dévastatrice qui survient dans les familles. . et il peut priver les enfants de leur vision dès l’âge de 3 ans.

En utilisant une technologie avancée de séquençage du génome, les chercheurs ont découvert une mutation dans la thrombospondine-1 (THBS1) dans trois familles ethniquement et géographiquement diverses ayant des antécédents de glaucome infantile. Les chercheurs ont ensuite confirmé leurs découvertes dans un modèle de souris qui possédait la mutation génétique et développait des symptômes de glaucome entraînés par un mécanisme de maladie jusque-là inconnu.

Les nouvelles découvertes, publiées le 1er décembre dans le Revue de recherche cliniquecela pourrait conduire à une meilleure détection du glaucome infantile et à des traitements plus précoces et plus spécifiques pour prévenir la perte de vision chez les enfants porteurs de la mutation, selon les auteurs de l’étude.

« C’est une découverte très excitante pour les familles touchées par le glaucome infantile », a déclaré Janey L. Wiggs, MD, PhD, chef associé de la recherche clinique en ophtalmologie à Mass Eye and Ear et vice-président de la recherche clinique en ophtalmologie et Paul Austin Professeur Chandler Professeur de Ophtalmologie à la Harvard Medical School. « Avec ces nouvelles connaissances, nous pouvons proposer des tests génétiques pour identifier les enfants d’une famille qui pourraient être à risque de contracter la maladie et commencer plus tôt la surveillance de la maladie et les traitements conventionnels pour préserver leur vision. À l’avenir, nous chercherons à développer de nouvelles thérapies pour cibler cette mutation génétique.

Première cause de cécité infantile

Le glaucome infantile, ou congénital, est une maladie rare mais grave qui survient chez les enfants de la naissance à 3 ans. Malgré sa rareté, le glaucome infantile est responsable de 5 % des cas de cécité infantile dans le monde.

Le glaucome provoque des dommages irréversibles au nerf optique de l’œil, souvent dus à une accumulation de pression dans l’œil (pression intraoculaire ou PIO). Chez les adultes, ces dommages peuvent survenir au fil du temps sans symptômes, c’est pourquoi la maladie est souvent qualifiée de « voleur sournois de la vue ».

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Cependant, les enfants et les nourrissons atteints de glaucome infantile peuvent naître avec une maladie grave et une perte de vision ou perdre la vision plus tard dans l’enfance en raison d’une PIO élevée. Cette pression accrue endommage non seulement le nerf optique, mais peut également affecter d’autres structures dans l’œil d’un enfant, comme la cornée. Les enfants atteints de glaucome infantile nécessitent généralement une intervention chirurgicale au cours des trois à six premiers mois de leur vie, suivie de plusieurs autres opérations tout au long de leur enfance.

Avec le glaucome infantile, il existe généralement une forte composante héréditaire, souvent avec plusieurs membres d’une famille touchés par la maladie. Selon le Dr Wiggs, en comprenant mieux les gènes impliqués, les tests génétiques peuvent donner aux familles touchées la tranquillité d’esprit que leur enfant pourrait être à risque de développer la maladie.

Découvrir les fondements génétiques de la maladie

Pendant des décennies, les chercheurs se sont tournés vers la génétique pour mieux comprendre la cause du glaucome. Lorsque le Dr Wiggs a commencé cette ligne de recherche il y a 30 ans, les scientifiques ne pouvaient identifier que les régions du génome affectées par le glaucome. Grâce aux progrès de la technologie génomique, les chercheurs ont acquis la capacité d’examiner l’ensemble de la constitution génétique des personnes atteintes ou non de glaucome afin de déterminer quelles mutations génétiques spécifiques jouent un rôle dans la maladie. La recherche menée par le Dr Wiggs en 2021 a utilisé un ensemble de données de plus de 34 000 adultes atteints de glaucome pour identifier 127 gènes associés à la maladie.

Pour mieux étudier les mutations génétiques dans le glaucome infantile, le Dr Wiggs et son équipe Mass Eye and Ear ont d’abord examiné les séquences d’exome d’une famille américaine d’origine européenne-caucasienne qui avait fait partie d’un projet de recherche précédent et ont trouvé une variante frappante et nouvelle. sur la thrombospondine-1, une protéine bien connue dans le corps qui est impliquée dans plusieurs processus biologiques importants, tels que la formation de nouveaux vaisseaux (angiogenèse) et de tissus. Ce gène muté n’a pas été trouvé chez les personnes sans glaucome infantile, ni dans les grandes bases de données génétiques de population. L’acide aminé modifié par la mutation a été conservé au cours de l’évolution, indiquant un rôle important dans la fonction de la protéine. Cette découverte a conduit le Dr Wiggs à contacter des collègues de l’Université Flinders en Australie pour voir s’ils avaient des familles atteintes de glaucome infantile avec mutations de la thrombospondine. Étonnamment, ils ont trouvé deux familles avec une altération du même acide aminé : une d’ascendance mixte européenne et indienne, et une famille soudanaise originaire d’Afrique.

« Ce qui est vraiment surprenant dans cette découverte, c’est que toutes ces familles avaient cette variante du gène, et elles ne pouvaient pas être liées car elles avaient des antécédents si divers », a déclaré le Dr Wiggs. « Cela signifiait qu’il y avait quelque chose de vraiment important dans cette mutation. »

Pour tester davantage cette hypothèse, les chercheurs ont collaboré avec Robert J. D’Amato, MD, PhD, Judah Folkman Chair of Surgery in the Vascular Biology Program at Boston Children’s Hospital et professeur d’ophtalmologie à la Boston Children’s School of Medicine de Harvard. L’équipe du Dr D’Amato a développé un modèle de souris avec le THBS1 mutation et a découvert que la souris présentait également des caractéristiques de glaucome.

« La thrombospondine-1 est bien connue comme un puissant inhibiteur de la croissance des vaisseaux sanguins ou de l’angiogenèse », a déclaré le Dr D’Amato, qui a étudié l’angiogenèse pendant plus de trois décennies. « J’ai supposé au début que THBS1 Les mutations ont perturbé la formation de vaisseaux sanguins dans l’œil, mais nos modèles animaux ont montré une angiogenèse normale. Nous avons réalisé qu’il devait y avoir un autre mécanisme. »

Plus précisément, le laboratoire de D’Amato a montré que la mutation provoquait l’accumulation de protéines anormales de thrombospondine dans les structures de drainage intraoculaire de l’œil impliquées dans la régulation de la PIO, ce qui à son tour provoquait une accumulation de pression qui endommageait le nerf optique et entraînait une perte de cellules ganglionnaires rétiniennes. , entraînant une perte de vision.

C’était la première fois que des chercheurs identifiaient ce type de mécanisme pathologique responsable du glaucome chez l’enfant.

« Ce travail met en évidence la puissance des collaborations internationales », a déclaré le co-auteur de l’étude Owen M. Siggs MD, DPhil, professeur agrégé à l’Université Flinders et au Garvan Institute for Medical Research en Australie. « Il existe une telle diversité génétique incroyable dans le monde, et la comparaison de ces informations devient de plus en plus essentielle pour des découvertes comme celle-ci. »

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Une attention personnalisée aux familles avec un avenir d’études

La nouvelle étude a des implications cliniques importantes, selon les chercheurs. Bien qu’il reste encore du travail à faire avant que des tests génétiques complets puissent être proposés, chaque gène trouvé présente une autre opportunité pour que les mutations causales dans ces familles puissent être identifiées par dépistage, selon les auteurs.

Sur le plan thérapeutique, la connaissance de cette mutation génétique peut conduire à des traitements plus précoces avec des thérapies conventionnelles. Par exemple, si un bébé naît avec cette mutation, son ophtalmologiste peut mieux informer les parents des risques et élaborer un plan de surveillance et de traitement approprié de la maladie.

L’identification de ce nouveau mécanisme et gène à l’origine du glaucome infantile pourrait également conduire à de nouvelles thérapies qui cibleraient l’accumulation de protéines anormales. Les chercheurs visent également à déterminer si d’autres mutations THBS1 sont impliquées dans la maladie de l’adulte, comme le glaucome primaire à angle ouvert, ou des formes plus bénignes de la maladie si la mutation n’est pas aussi prononcée.

Les chercheurs continueront également à rechercher de nouveaux gènes associés au glaucome infantile dans l’espoir de développer un jour une évaluation très complète.

Le Dr Wiggs est un expert international en génétique du glaucome et a travaillé sans relâche pour démêler les contributions génétiques à ces maladies cécitantes. Ces résultats fournissent des informations importantes sur les causes du glaucome infantile et offrent la perspective d’une thérapie ciblée. Cette collaboration est une puissante démonstration de la force de la recherche translationnelle de bout en bout pour découvrir la pathogenèse des maladies et développer des thérapies pour les patients. »

Joan W. Miller, MD, présidente de l’ophtalmologie au Mass Eye and Ear et au Massachusetts General Hospital, ophtalmologiste en chef au Brigham and Women’s Hospital, et présidente de l’ophtalmologie et professeure d’ophtalmologie David Glendenning Cogan à la Harvard Medical School

Police de caractère:

Infirmerie des yeux et des oreilles du Massachusetts

Référence magazine :

Fu, H., et coll. (2022) Les allèles faux-sens de la thrombospondine-1 induisent une agrégation des protéines de la matrice extracellulaire et un dysfonctionnement du réseau trabéculaire dans le glaucome congénital. Revue de recherche clinique. doi.org/10.1172/JCI156967.

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