Le cancer du foie met de nombreuses années à se développer, mais c’est l’une des causes de décès par cancer qui connaît la croissance la plus rapide aux États-Unis. Il y a encore beaucoup de mystère sur les causes du développement du cancer du foie, et nos découvertes montrent pour la première fois que les protéines mal repliées dans les cellules hépatiques jouent un rôle clé. Cet effet doit être pris en compte lors du développement de thérapies qui aident le foie à fabriquer des protéines, comme celles de l’hémophilie A. »
Randal J. Kaufman, Ph.D., professeur à Sanford Burnham Prebys
Environ 400 bébés naissent chaque année avec l’hémophilie A, un trouble de la coagulation causé par une déficience d’une protéine de coagulation du sang appelée facteur VIII (FVIII). L’hémophilie B présente des symptômes similaires, mais elle est beaucoup plus rare et est causée par une carence en protéines différente. Si elles ne sont pas traitées, les deux formes de la maladie peuvent être mortelles.
« Il y a des années, la seule façon de traiter l’hémophilie était avec des protéines isolées du sang humain, ce qui posait un grand risque pour les patients », explique Zhouji Chen, Ph.D., professeur agrégé de recherche travaillant avec Kaufman. « Heureusement, ce n’est plus le cas, mais nous avons encore un long chemin à parcourir pour rendre le traitement de cette maladie sûr, efficace et abordable pour tous. »
Le facteur VIII est normalement fabriqué par les cellules endothéliales du foie. La thérapie de remplacement des protéines est actuellement la norme de soins pour l’hémophilie A, qui fonctionne en donnant aux patients le FVIII qui est produit en laboratoire à l’aide de cellules de mammifères cultivées. Bien que cette approche soit efficace, elle est également coûteuse et inefficace. Plus important encore, cette approche ne guérit pas la maladie et les patients doivent continuer à recevoir des traitements tout au long de leur vie.
La thérapie génique évite certains des pièges des traitements standards de l’hémophilie en aidant les hépatocytes, les principaux types de cellules du foie, à fabriquer leurs propres protéines de coagulation du sang. Cette approche est actuellement à l’étude dans des essais cliniques et a récemment été approuvée par la FDA pour l’hémophilie B. La thérapie génique pour l’hémophilie A n’est pas loin derrière ; l’Union européenne lui a accordé une approbation conditionnelle plus tôt cette année.
Cependant, la thérapie génique pour l’hémophilie A présente un inconvénient majeur : la version du FVIII produite par thérapie génique ne se replie souvent pas correctement, ce qui la rend inutile et dangereuse.
« Lorsque des protéines mal repliées s’accumulent, elles exercent une forte pression sur les cellules, ce qui est au cœur de nombreuses maladies, dont le cancer », explique Kaufman. « La thérapie génique pour l’hémophilie pourrait transformer la façon dont nous prenons soin des personnes atteintes de cette maladie, mais les effets du mauvais repliement des protéines dans les hépatocytes doivent être pris en compte pour assurer la sécurité et la durabilité de ces traitements dans le temps. » « .
Pour savoir si le mauvais repliement du FVIII dans les hépatocytes peut entraîner un cancer du foie, les chercheurs ont aidé deux groupes de souris à produire des versions du FVIII qui se sont mal repliées à des rythmes différents. Les souris ont également été nourries avec un régime riche en graisses pour accélérer le développement de tumeurs hépatiques. C’était important parce que le stress chronique du foie est souvent un précurseur du cancer du foie.
À la fin de l’étude, toutes les souris avec la protéine la plus mal repliée avaient développé un cancer du foie, contre seulement 58 % de l’autre groupe.
« Nous avons vu un lien direct entre la quantité de FVIII mal replié et le développement d’un cancer du foie », ajoute Chen.
Les résultats suggèrent que la thérapie génique pour l’hémophilie peut augmenter le risque de certains patients de développer un cancer du foie après de nombreuses années de traitement. Ils suggèrent également que ce risque pourrait être réduit en surveillant de près les patients recevant ces traitements et en développant des variants du FVIII mieux repliés qui peuvent être utilisés pour des applications de thérapie génique.
« Cette étude a des implications générales potentiellement importantes au-delà de la thérapie génique pour l’hémophilie », déclare Glenn Pierce, MD, Ph.D., qui travaille pour la Fédération mondiale de l’hémophilie et la Fondation nationale de l’hémophilie. Il a également co-écrit un commentaire sur l’étude de Kaufman dans le même numéro de Thérapie moléculaire. « Les résultats suggèrent que l’expression hépatique de protéines qui se replient mal et induisent ainsi un stress cellulaire suivi d’une seconde insulte au foie, comme un régime riche en graisses, peut prédisposer à la malignité. »
Prébys de Sanford Burnham
Kapelanski-Lamoureux, A., et coll. (2022) Expression ectopique du facteur de coagulation VIII et mauvais repliement des hépatocytes en tant que cause du carcinome hépatocellulaire. Thérapie moléculaire. doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.10.004.