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Une étude révèle des détails clés sur la façon dont la technologie DREADD détourne l’activité neuronale

Comprendre comment l’activité neuronale module la fonction cérébrale est une première étape clé vers la création de médicaments plus efficaces pour traiter une variété de troubles neuropsychiatriques, notamment la dépression, l’anxiété, la schizophrénie, la toxicomanie, l’épilepsie et autres.

Pour manipuler et comprendre cette caractéristique fondamentale de la biologie neurale, le laboratoire de Bryan L. Roth, MD, PhD, Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology à l’UNC School of Medicine, a créé une technologie chimiogénétique appelée DREADD : Designer Activated Receptors. médicaments, au milieu des années 2000. Malgré le fait que cette technologie soit utilisée de manière omniprésente dans les neurosciences, on ne savait pas pourquoi la technologie était si efficace.

Maintenant, comme le rapporte le magazine La natureLe laboratoire Roth dirigé par le chercheur postdoctoral Shicheng Zhang, PhD, a utilisé la microscopie électronique cryogénique pour déterminer les structures détaillées à haute résolution de quatre DREADD liés à trois composés inertes mais ressemblant à des médicaments.

Ce travail, rendu possible par l’UNC CryoEM Core Facility, révèle des détails clés de DREADD qui devraient accélérer la découverte guidée par la structure d’outils chimiogénétiques de nouvelle génération.

Bien que les DREADD soient largement utilisés, la base moléculaire précise de leur utilité est restée obscure jusqu’à présent. Nous pensons que ces structures aideront les scientifiques du monde entier, y compris ici à UNC-Chapel Hill, à étudier le développement de thérapies plus efficaces et plus sûres pour un certain nombre de troubles neuropsychiatriques. »

Shicheng Zhang, PhD, chercheur postdoctoral

Pour étudier le fonctionnement des cellules cérébrales, les scientifiques doivent cibler des circuits neuronaux spécifiques : un réseau de cellules interconnectées qui envoient et reçoivent en permanence des signaux électriques et chimiques via des récepteurs, tels que les récepteurs couplés aux protéines G, qui sont les cibles visées de nombreuses thérapies. Cependant, ce n’est pas une tâche facile, ce qui est la principale raison pour laquelle de nombreux médicaments attaquent divers types de récepteurs ou activent des récepteurs spécifiques de manière indésirable. Le résultat pourrait être un effet thérapeutique bénéfique, mais aussi des effets secondaires.

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Une façon de donner plus de sens à la biologie neurale consiste à utiliser des technologies chimiogénétiques. C’est alors que les scientifiques conçoivent des protéines réceptrices qui réagissent seul à un composé médicamenteux pharmacologiquement inerte appelé ligand, qui ne provoquera pas de réaction biochimique dans le corps. Ensuite, expérimentalement, les scientifiques ont placé ce récepteur modifié sur un type spécifique de neurone. Lorsque les neurones commencent à exprimer le récepteur, les scientifiques ajoutent le ligand pour activer ou inhiber les neurones.

C’est ainsi que les scientifiques peuvent étudier quels récepteurs font quoi et comment ils le font. Lorsque le laboratoire de Roth a créé DREADD il y a 15 ans, les scientifiques ont rapidement adopté cette technologie utile. En effet, les chercheurs exprimeraient DREADD dans des cellules cérébrales spécifiques, puis administreraient un composé de type médicamenteux pour activer ou inhiber les cellules des animaux vivants. Depuis 2007, DREADD a été utilisé par un grand nombre de scientifiques du monde entier pour identifier les cellules cérébrales qui régulent la perception, l’émotion, la cognition, la mémoire, le sommeil et presque toutes les autres fonctions biologiques connues médiées par les cellules cérébrales.

« Cependant, nous n’avons jamais complètement compris pourquoi les composés de type médicamenteux se lient si spécifiquement à ces récepteurs de conception évolués que nous avions créés », a déclaré Roth. « Dans une large mesure, c’est parce que nous avons conçu les récepteurs avant d’élucider leurs structures. »

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Pour ca La nature Dans l’étude, le laboratoire Roth a utilisé la microscopie cryogénique pour déterminer la structure chimique détaillée du complexe DREADDs hM3Dq-miniGq (qui active les neurones) et du complexe hM4Di-miniGo (qui inhibe les neurones) liés au composé médicamenteux deschloroclozapine ; le complexe DREADD hM3Dq-miniGq lié à la clozapine-Nord-oxyde; et le complexe DREADD hM3R-miniGq lié à iperoxo.

« Cette étude fournit des informations moléculaires précieuses et très détaillées sur les mécanismes responsables de l’utilité distinctive des DREADD », a déclaré Roth. « Pris ensemble, ces découvertes clarifient comment ces récepteurs, qui ont été générés par évolution dirigée, atteignent leur sélectivité et leur efficacité. »

Zhang a ajouté : « Nous sommes convaincus que ce travail transformera à la fois les neurosciences fondamentales et translationnelles. »

Police de caractère:

Soins de santé de l’Université de Caroline du Nord

Référence magazine :

Zhang, S. et coll. (2022) Base moléculaire pour l’activation sélective de la chimiogénétique basée sur DREADD. La nature. doi.org/10.1038/s41586-022-05489-0.

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