Une molécule inflammatoire appelée LIGHT semble être la cause de lésions des voies respiratoires potentiellement mortelles chez les patients souffrant d’asthme sévère. Selon de nouvelles recherches menées par des scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI), les thérapies pour arrêter la LUMIÈRE (qui est liée au facteur de nécrose tumorale) pourraient inverser les lésions des voies respiratoires et des poumons chez les patients et potentiellement offrir un traitement à long terme pour l’asthme. .
C’est une découverte très, très significative. Cette recherche nous donne une meilleure compréhension du potentiel de ciblage thérapeutique de la LUMIÈRE et de ce que nous pourrions faire pour soulager certains des symptômes et certaines des caractéristiques inflammatoires observées chez les patients souffrant d’asthme sévère. »
Michael Croft, Ph.D., professeur LJI, auteur principal de la nouvelle étude et membre du Centre LJI pour l’auto-immunité et l’inflammation
Cette recherche a récemment été publiée dans le Journal d’allergie et d’immunologie clinique. L’étude comprenait des expériences avec des tissus humains et de souris et était dirigée par l’instructeur LJI Haruka Miki, MD, Ph.D.
L’équipe de Croft étudie la LUMIÈRE depuis plus d’une décennie. La protéine LIGHT est un type de « cytokine » inflammatoire produite par les lymphocytes T du système immunitaire. Les cellules T combattent normalement la maladie, mais dans l’asthme, les cellules T réagissent de manière excessive aux déclencheurs environnementaux, inondant les voies respiratoires de LUMIÈRE et d’autres cytokines inflammatoires. Les chercheurs ont développé des thérapies pour bloquer l’activité de certaines des autres cytokines nocives produites par les lymphocytes T, mais ces thérapies ne sont pas efficaces pour de nombreuses personnes souffrant d’asthme sévère.
La LUMIÈRE peut être trouvée élevée dans les expectorations des patients asthmatiques atteints d’une maladie grave, et les travaux antérieurs de Croft ont montré que la LUMIÈRE est essentielle dans un processus appelé « remodelage » des tissus, où les poumons et les voies respiratoires s’épaississent après une crise d’asthme. Ces voies respiratoires épaissies peuvent laisser une personne avec des problèmes respiratoires à long terme.
« Les traitements actuels de l’asthme visent principalement à supprimer les symptômes et à contrôler l’inflammation allergique. Aucun traitement n’a été développé pour guérir fondamentalement l’asthme », déclare Miki. « Même lorsque les traitements actuels suppriment l’inflammation, l’hyperréactivité sous-jacente des voies respiratoires et les modifications des tissus des voies respiratoires (remodelage des voies respiratoires) persistent souvent, en particulier dans les cas d’asthme sévère. »
Bien qu’ils savaient que la LUMIÈRE était impliquée dans ce remodelage, les chercheurs ne savaient pas si la LUMIÈRE affectait directement le tissu musculaire lisse qui tapisse les principales voies respiratoires des poumons. Ces cellules augmentent en nombre et en taille chez les asthmatiques modérés et sévères, ce qui est considéré comme la principale cause de perte de la fonction pulmonaire.
Leurs recherches ont montré que l’un des deux récepteurs de LIGHT, appelé LTβR, était fortement exprimé sur les cellules musculaires lisses des voies respiratoires. En « éliminant » alors les gènes de l’un ou l’autre récepteur chez la souris, Miki a pu montrer que la liaison de LIGHT à LTβR est ce qui déclenche le remodelage tissulaire dans le muscle lisse des voies respiratoires. Les chercheurs ont en outre confirmé cette découverte en utilisant du tissu musculaire lisse bronchique provenant d’échantillons humains.
« Lorsque ces cellules dans les poumons ne peuvent pas exprimer le LTβR, alors pratiquement toutes les caractéristiques de la réponse des muscles lisses associées à l’asthme sévère sont manquantes ou sévèrement limitées », explique Croft.
Bien sûr, LIGHT n’est pas la seule cytokine dans le mélange lors d’une crise d’asthme, mais la nouvelle étude suggère que LIGHT a le plus grand impact. En agissant directement sur les cellules musculaires lisses des voies respiratoires, la LUMIÈRE coordonne le processus de remodelage. Sans activité LIGHT et LTβR, les autres cytokines ne peuvent pas prendre le relais. En fait, la nouvelle étude est la première à montrer que la suppression d’un seul récepteur ou l’absence d’une seule cytokine peut limiter le remodelage du tissu musculaire lisse des voies respiratoires.
« Contrairement à d’autres cytokines inflammatoires, LIGHT induit un signal persistant et retardé via son récepteur, LTβR, qui peut être responsable de l’augmentation soutenue de la contractilité et de la masse des muscles lisses des voies respiratoires », explique Miki.
« Il s’agit d’un résultat très surprenant et significatif qui distingue essentiellement LIGHT de toutes les autres cytokines inflammatoires impliquées dans le processus chez les asthmatiques sévères », ajoute Croft.
À l’heure actuelle, la société pharmaceutique et partenaire de recherche de LJI, Kiowa Kirin, propose une thérapie potentielle basée sur la découverte de Croft. Pour Croft, l’étude est la conclusion tant attendue d’années de recherche. « Je pense que cela complète le cercle que nous avons commencé il y a de nombreuses années en reliant la LUMIÈRE à l’inflammation pulmonaire », dit-il.
Institut La Jolla d’immunologie
Miki, H. et coll. (2022) La signalisation LTβR contrôle directement la dérégulation des muscles lisses des voies respiratoires et le dysfonctionnement pulmonaire asthmatique. Journal d’allergie et d’immunologie clinique. doi.org/10.1016/j.jaci.2022.11.016.