L’immunothérapie, une biothérapie qui augmente la capacité du système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules tumorales mutantes, a transformé le paysage thérapeutique des patients luttant contre le cancer, qui découle de l’accumulation progressive de mutations dans l’ADN. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas à l’immunothérapie. Par exemple, parmi les cancers colorectaux et de l’endomètre hautement mutés, la recherche a montré que seulement la moitié présentera une réponse à l’immunothérapie.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Yale School of Medicine publiée le 27 octobre dans la revue découverte du cancer, un journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer, a identifié une explication possible de la raison pour laquelle cela se produit. Dans une analyse d’un essai de phase 2 portant sur le médicament d’immunothérapie pembrolizumab chez 24 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre, l’équipe de Yale identifie un mécanisme spécifique de réparation défectueuse de l’ADN dans les tumeurs comme un facteur clé pour déterminer les résultats des essais de patients.
Nous voulions comprendre pourquoi certains patients répondent mieux à l’immunothérapie que d’autres. »
Ryan Chow, co-auteur correspondant, MD/Ph.D. Candidat, Département de génétique de Yale et Institut de biologie des systèmes
Pour l’étude, l’équipe de Yale s’est concentrée sur l’échec d’un processus connu sous le nom de « réparation des inadéquations ». Lorsque les cellules se divisent, des erreurs surviennent souvent dans leur ADN. Grâce à la réparation des mésappariements, un groupe spécial de protéines reconnaît et corrige les erreurs dans l’ADN. Cependant, ce processus d’édition échoue dans de nombreux types de cancer, entraînant des niveaux élevés de mutation.
L’équipe de recherche -; Dirigé par Chow, le Dr Eric Song, résident en ophtalmologie et ancien MD/Ph.D. étudiant de Yale, et le Dr Alessandro Santin, professeur d’obstétrique, de gynécologie et de sciences de la reproduction – ; se sont concentrés sur le fait que le déficit de réparation des mésappariements peut être dû à deux mécanismes distincts. Dans l’un, des mutations se produisent dans la machinerie de réparation de l’ADN elle-même, conduisant à la production de protéines de réparation défectueuses ; dans le second, la production de la machinerie de réparation de l’ADN s’arrête complètement. Dans les deux cas, les tumeurs accumulent des niveaux très élevés de mutations qui devraient en faire de bons candidats pour l’immunothérapie.
« Une analogie serait une usine de jouets dysfonctionnelle », a déclaré Chow. « Peut-être que l’usine fabrique des jouets cassés qui ne fonctionnent pas, ou que l’usine manque de personnel et arrête complètement de fabriquer des jouets. De toute façon, les enfants ne seront pas contents. »
Cependant, les chercheurs ont découvert que les tumeurs avec des protéines de réparation de l’ADN défectueuses avaient des réponses significativement meilleures à l’immunothérapie que celles dans lesquelles la production de protéines de réparation de l’ADN avait été réduite au silence. En fin de compte, ces différences pourraient être attribuées à des changements dans la réponse immunitaire qui a été montée contre chacune des deux classes de tumeurs, ont-ils déclaré.
« En ce qui concerne l’immunothérapie, il semble que le voyage – dans ce cas, la cause sous-jacente du déficit de réparation des mésappariements – puisse être tout aussi important que la destination », a déclaré Chow.
Song a ajouté: « L’utilisation innovante des données des essais cliniques peut guider notre compréhension de la façon dont l’immunothérapie manipule le système immunitaire et, en fin de compte, améliorer la façon dont nous traitons les patients. »
Santin travaille au Yale Cancer Center et Song est résident au Smilow Cancer Hospital.
Université de Yale