Une étude établit un lien direct entre les horloges circadiennes perturbées et les changements lipidiques chez les diabétiques

Une équipe de Genève, en Suisse, montre que la perturbation des profils lipidiques temporaires dans le diabète de type 2 rigidifie la membrane des cellules endocrines pancréatiques, ce qui pourrait altérer leur fonction.

Comme tous les êtres vivants, les processus physiologiques humains sont influencés par les rythmes circadiens. Le dérèglement de nos horloges internes dû à un mode de vie de plus en plus déséquilibré est directement lié à l’explosion des cas de diabète de type 2. Par quel mécanisme ? Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) en Suisse lève une partie du voile : cette altération altère le métabolisme des lipides dans les cellules qui sécrètent les hormones régulatrices du glucose. Les sphingolipides et les phospholipides, lipides situés dans la membrane cellulaire, semblent être particulièrement touchés. Cette modification des profils lipidiques conduit alors à une rigidification de la membrane de ces cellules. Ces résultats, qui seront lus dans la revue PLOS Biologiefournissent des preuves supplémentaires de l’importance des rythmes circadiens dans les troubles métaboliques.

Les lipides ont une variété de fonctions cellulaires. En tant que l’un des principaux composants des membranes cellulaires, ils sont impliqués dans les voies de signalisation par lesquelles les cellules communiquent entre elles et avec leur environnement. « Nous savons depuis un certain temps que la perturbation des horloges circadiennes était étroitement liée aux maladies métaboliques, telles que le diabète de type 2, où le corps ne peut plus réguler efficacement la glycémie », explique Charna Dibner, professeur aux départements de chirurgie et Physiologie cellulaire et métabolisme, ainsi qu’au Centre du diabète de la Faculté de médecine de l’UNIGE et aux HUG, qui ont dirigé cette recherche. « Il a également été établi que les lipides jouent un rôle important dans les troubles métaboliques. Mais l’impact des rythmes circadiens sur les fonctions lipidiques restait inconnu. »

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Un complexe in vitro modèle d’horloges moléculaires humaines

Les îlots de Langerhans sont des groupes de différents types de cellules endocrines situées dans le pancréas, notamment responsables de la sécrétion d’insuline et de glucagon, les hormones qui régulent la glycémie. Pour comprendre comment les lipides sont influencés par les rythmes circadiens, les scientifiques ont analysé les profils d’oscillation de plus de 1 000 lipides dans les îlots humains de personnes atteintes de diabète de type 2 et d’individus en bonne santé. « Le design expérimental que nous avons utilisé est particulièrement complexe », explique Volodymyr Petrenko, chercheur au laboratoire de Charna Dibner et premier auteur de cette étude. « Lorsque nous étudions un muscle, par exemple, nous pouvons faire une biopsie toutes les heures. Mais lorsqu’il s’agit d’organes internes tels que le cœur, le foie ou le pancréas, comme dans ce cas, c’est bien sûr impossible. Par conséquent, nous avons dû développer un modèle d’horloges moléculaires interrompues in vitro avec des îlots pancréatiques humains ».

Dans un organisme vivant, une horloge centrale dans le cerveau orchestre les horloges périphériques dans les cellules de tous les organes en fonction des stimuli externes. En laboratoire, des scientifiques ont remplacé artificiellement cette horloge centrale pour resynchroniser les cellules. « En réalité,in vitro, chaque cellule conserve sa propre rythmicité mais sans coordination générale. Or, nos travaux visent précisément à comprendre comment les rythmes, formés dans une population multicellulaire et nécessaires au fonctionnement du pancréas endocrine en tant qu’entité, contrôlent le métabolisme des lipides intracellulaires », ajoute Volodymyr Petrenko.

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Un durcissement de la membrane.

La comparaison des îlots de personnes atteintes de diabète de type 2 et de personnes en bonne santé a montré que les profils lipidiques oscillent beaucoup plus au cours de la journée qu’on ne le pensait auparavant. « Et non seulement les profils lipidiques des îlots sont différents chez les diabétiques et les non-diabétiques, mais la façon dont ils oscillent tout au long de la journée diffère également. »

De plus, les scientifiques ont observé une modification particulièrement importante du profil temporel des phospholipides et des sphingolipides, deux classes de lipides qui sont les principaux composants de la membrane cellulaire.

Des études récentes ont montré un lien entre ces phospholipides et sphingolipides et la perte de capacité de production d’insuline typique du diabète de type 2. Notre étude va dans le même sens : nous avons observé que les îlots aux horloges perturbées présentaient une accumulation de phospholipides et de sphingolipides qui durcissaient la membrane . Cela peut affecter la capacité de la cellule à détecter les signaux environnementaux et donc à sécréter de l’insuline en cas de besoin. »

Charna Dibner, professeure, Départements de chirurgie et de physiologie et métabolisme cellulaires

De plus, les scientifiques ont pu reproduire des phénomènes avec des cellules pancréatiques saines en modifiant artificiellement leurs horloges circadiennes. Les études se poursuivront pour comprendre la cause exacte et le mécanisme de ce phénomène.

Promouvoir des changements de style de vie ?

Ce travail établit pour la première fois un lien direct entre l’altération des horloges circadiennes et les changements lipidiques typiques des diabétiques. Ces données de recherche fondamentale jettent les bases de la recherche sur les patients. L’équipe de recherche de Charna Dibner mène actuellement deux études appliquées : la première, en collaboration avec des spécialistes en nutrition des Hôpitaux universitaires de Genève, explore les bénéfices potentiels du jeûne intermittent dans une perspective de médecine personnalisée, en tenant compte du profil circadien précis de chaque individu. Le second, en collaboration avec l’université de Maastricht aux Pays-Bas, vise à resynchroniser les patients à l’aide de lampes solaires.

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