Un gène clé met en lumière la façon dont les gens développent une tolérance aux analgésiques au fil du temps

Les scientifiques d’UF Scripps Biomedical Research ont découvert un gène clé qui met en lumière la façon dont les gens développent une tolérance aux analgésiques au fil du temps, un problème qui augmente le risque de dépendance et de surdose.

Cette découverte pourrait ouvrir la porte à une nouvelle génération d’analgésiques conçus pour fonctionner différemment et réduire le risque que les patients deviennent dépendants des opioïdes et d’autres médicaments tels que la morphine et le fentanyl.

Les personnes qui ressentent une douleur intense à la suite d’un accident vasculaire cérébral, d’un traumatisme ou d’un cancer savent que les analgésiques sur ordonnance les plus efficaces perdent de leur puissance avec le temps, a déclaré le neuroscientifique Kirill Martemyanov, Ph.D. de UF Scripps. Pour procurer aux patients le même effet anti-douleur, les médecins doivent souvent prescrire des doses de plus en plus élevées.

À ce jour, on ne comprend pas clairement pourquoi cette tolérance aux opioïdes se développe. La nouvelle étude, dirigée par Martemyanov et ses collègues, montre un rôle clé pour un gène appelé PTCHD1, qui est impliqué dans la modification de la teneur en cholestérol dans la membrane d’une cellule. En plus d’offrir de nouvelles orientations pour le développement de médicaments contre la douleur, la découverte soulève la possibilité que le cholestérol dans la membrane cellulaire puisse également affecter la façon dont les gens réagissent à d’autres médicaments.

Des centaines de récepteurs agissent comme des sites d’atterrissage pour les médicaments et les molécules biologiques à la surface des cellules. Comme un receveur de baseball au marbre, les récepteurs opioïdes mu absorbent spécifiquement la morphine ou des molécules médicamenteuses apparentées. Lorsqu’ils le font, les systèmes de la cellule responsables du soulagement de la douleur, de la respiration lente et même des changements digestifs sont activés. Les scientifiques appellent le groupe des sites d’atterrissage GPCR, abréviation de récepteurs couplés aux protéines G. Environ un tiers de tous les médicaments agissent sur un GPCR, ce qui les rend d’un grand intérêt pour les scientifiques.

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La découverte d’un gène qui entraîne la tolérance aux opioïdes en modifiant le cholestérol dans la membrane cellulaire a surpris les chercheurs. Le co-auteur de l’étude de Martemyanov était Brock Grill, Ph.D., anciennement de Scripps Research, maintenant du Seattle Children’s Research Institute et de la faculté de médecine de l’Université de Washington.

Il existe plus de 800 récepteurs couplés aux protéines G connus, et la régulation du cholestérol par les gènes de cette famille pourrait être importante pour comprendre nombre d’entre eux. »

Kirill Martemyanov, Ph.D., président du département de neurosciences de l’UF Scripps

Comprendre comment le cholestérol peut favoriser la tolérance est une avancée importante dans la recherche d’une nouvelle génération d’analgésiques moins susceptibles de provoquer une surdose, a-t-il ajouté.

Dans leur quête pour mieux comprendre la tolérance aux opioïdes, les scientifiques ont choisi de mener une évaluation génétique « impartiale » en travaillant avec un type de petit ver appelé C. elegans. Des cribles génétiques impartiaux permettent à la biologie de l’organisme de révéler ce qui se passe, sans idées préconçues sur des gènes spécifiques qui pourraient être impliqués. Les chercheurs utilisent souvent des modèles animaux plus simples comme les vers à cette fin. Le travail a été effectué dans le laboratoire de Grill pendant son mandat à Scripps Research, en Floride, qui est maintenant UF Scripps Biomedical Research.

Ils ont commencé par modifier le génome des vers C. elegans pour y ajouter le récepteur mu-opioïde de mammifère, afin que les vers répondent aux analgésiques. Lorsqu’ils étaient traités avec du fentanyl et de la morphine, les vers génétiquement modifiés étaient initialement paralysés, mais cet effet diminuait avec une exposition répétée, à mesure que les vers développaient une tolérance.

Les vers génétiquement modifiés ont ensuite été soumis à des modifications génétiques aléatoires, faisant taire divers gènes. Ceux qui ont cessé de faire preuve de tolérance ont été sélectionnés pour des tests supplémentaires afin de voir ce qui les rendait différents. Un gène codant pour une protéine membranaire s’est démarqué. La version mammifère la plus proche de ce gène était PTCHD1.

En étudiant ce que l’on savait sur le gène chez l’homme, l’équipe a découvert qu’il était impliqué dans des conditions neuropsychiatriques, mais que l’on savait peu de choses sur son fonctionnement dans les cellules. Les chercheurs ont ensuite testé des souris conçues pour ne pas avoir PTCHD1 pour voir si l’effet était similaire chez les mammifères. Les souris sans le gène n’ont pas seulement échoué à développer une tolérance avec une exposition répétée aux opioïdes, elles ont également montré des symptômes de sevrage réduits lorsque le traitement a cessé.

PTCHD1 appartient à une famille de gènes connus pour être impliqués dans la régulation de l’accumulation de cholestérol dans les membranes cellulaires. Pour cette raison, les scientifiques ont cherché à savoir si le cholestérol était impliqué dans la tolérance. En fait, les chercheurs ont découvert que la surexpression de PTCHD1 réduisait de manière significative la teneur en cholestérol des membranes cellulaires.

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Cela a donc soulevé une nouvelle question importante : l’enrichissement en cholestérol de la membrane cellulaire pourrait-il être une stratégie pour réduire la tolérance aux opioïdes ? Pour répondre à cette question, ils ont cherché des médicaments connus. Une série d’expériences a conduit l’équipe à la simvastatine, un médicament hypocholestérolémiant couramment prescrit qui augmente également la lipoprotéine de haute densité, ou HDL, partie du cholestérol. Les souris traitées à la simvastatine ont montré un manque de tolérance aux provocations répétées aux opioïdes.

Les scientifiques soupçonnent que le cholestérol affecte les récepteurs cellulaires en se liant directement à eux ou en contrôlant indirectement les activités cellulaires en aval. Il y a plus de travail à faire. Les scientifiques soupçonnent que d’autres gènes de cette famille pourraient être impliqués dans la régulation des récepteurs cellulaires, tels que le récepteur mu-opioïde.

Police de caractère:

UF Santé

Référence du magazine :

Macé, N., et coll. (2022) Ptchd1 médie la tolérance aux opioïdes par le biais d’effets dépendants du cholestérol sur le trafic des récepteurs μ-opioïdes. Neurosciences de la nature. doi.org/10.1038/s41593-022-01135-0.

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