Trouble génétique découvert qui provoque une immunodéficience et une susceptibilité aux infections opportunistes

Un consortium international co-dirigé par Rubén Martínez-Barricarte, immunogénéticien du Vanderbilt University Medical Center, a découvert une nouvelle maladie génétique qui provoque une immunodéficience et une sensibilité profonde aux infections opportunistes, y compris la pneumonie fongique potentiellement mortelle.

La découverte, publiée le 20 janvier dans la revue science immunologie, aidera à identifier les personnes porteuses de cette erreur innée de l’immunité (IEI). « Nos découvertes serviront de base au diagnostic génétique et au traitement préventif de ces groupes de patients », a déclaré Martínez-Barricarte.

Les IEI, également appelées immunodéficiences primaires, sont des anomalies génétiques caractérisées par une sensibilité accrue aux maladies infectieuses, à l’auto-immunité, aux troubles anti-inflammatoires, aux allergies et, dans certains cas, au cancer.

A ce jour, 485 IEI différents ont été identifiés. On pense maintenant qu’ils surviennent dans une naissance sur 1 000 à 5 000, ce qui les rend aussi courants que d’autres troubles génétiques, tels que la fibrose kystique et la dystrophie musculaire de Duchene.

Malgré les progrès médicaux récents, environ la moitié des patients IEI n’ont toujours pas de diagnostic génétique qui puisse les aider à éviter les maladies débilitantes et la mort. C’est pourquoi cette recherche est si importante.

L’erreur dans ce cas est une mutation du gène de la protéine IRF4, un facteur de transcription essentiel au développement et au fonctionnement des globules blancs B et T, ainsi que d’autres cellules immunitaires.

En tant que stagiaire postdoctoral à l’Université Rockefeller, Martínez-Barricarte faisait partie d’une équipe de recherche internationale qui, en 2018, a identifié une mutation IRF4 associée à la maladie de Whipple, une infection bactérienne rare de l’intestin qui provoque des diarrhées, une perte de poids et des douleurs. et douleurs articulaires.

Martínez-Barricarte est maintenant professeur adjoint de médecine à la division de médecine génétique et de pathologie, microbiologie et immunologie à la division de pathogenèse moléculaire.

En 2020, après avoir transféré son laboratoire au VUMC, il a commencé à collaborer avec Aide Tamara Staines-Boone, MD, et ses collègues à Monterrey, au Mexique. Ils s’occupaient d’un enfant qui souffrait d’infections fongiques, virales, mycobactériennes et autres graves et récurrentes.

Martínez-Barricarte et son équipe ont séquencé les régions codant pour les protéines du génome du garçon et ont découvert une mutation IRF4 de novo, qui a pris naissance chez le patient et n’a pas été héritée de ses parents.

En consultant des experts de l’IRF4 à l’Institut Imagine pour l’étude et le traitement des maladies génétiques à Paris, on leur a dit que sept autres groupes caractérisaient indépendamment la même mutation. Ils collaborent maintenant en tant que consortium international IRF4.

Dans la présente étude, le consortium a identifié sept patients de six familles non apparentées sur quatre continents atteints d’un déficit immunitaire combiné profond qui souffraient d’infections graves et récurrentes, y compris une pneumonie causée par le champignon. Pneumocystis jirovecii. Chaque patient avait la même mutation dans le domaine de liaison à l’ADN IRF4.

Un phénotypage approfondi des cellules sanguines des patients a révélé des anomalies des cellules immunitaires associées à la maladie, notamment une maturation altérée des cellules B productrices d’anticorps et une production réduite de cytokines anti-infectieuses par les cellules T. .

Deux modèles de souris knock-in, dans lesquels la mutation a été insérée dans le génome de la souris, ont présenté un grave défaut de production d’anticorps compatible avec l’immunodéficience combinée observée chez les patients.

Les chercheurs ont également découvert que la mutation avait un effet « multimorphique » néfaste sur l’activation et la différenciation des cellules immunitaires.

Alors que le mutant IRF4 se lie à l’ADN avec une affinité plus élevée que la forme native de la protéine (de manière hypermorphique), son activité transcriptionnelle dans les gènes canoniques communs est réduite (hypomorphique) et il se lie à d’autres sites d’ADN (de manière néomorphique). . forme), altérant le profil d’expression génique normal de la protéine.

Cette activité multimorphique est un nouveau mécanisme pour la maladie humaine. « Nous prévoyons que les variantes à activité multimorphique pourraient être plus répandues dans la santé et la maladie », ont conclu les chercheurs.

Les co-auteurs du laboratoire Martínez-Barricarte comprenaient les étudiants diplômés Jareb Pérez Caraballo et Xin Zhen, et l’assistant de recherche Linh Tran. Leur recherche a été soutenue par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses des Instituts nationaux de la santé (subvention #AI171466).