Recherche de médicaments anticancéreux pour aider à ralentir les indicateurs classiques du vieillissement

Les cocktails antirétroviraux peuvent rendre le virus de l’immunodéficience humaine, ou VIH, indétectable et intransmissible, mais le virus et son traitement peuvent également accélérer le vieillissement des os et des muscles.

Aujourd’hui, des scientifiques du Medical College of Georgia étudient des médicaments déjà étudiés dans le cadre d’essais cliniques contre le cancer pour aider à ralentir ces indicateurs classiques du vieillissement qui peuvent entraîner des chutes, des fractures et une fragilité précoce.

Ces médicaments font ce qu’ils sont censés faire : ils prolongent la durée de vie. Maintenant, ce que nous devons faire, c’est gérer les effets secondaires afin que cela puisse prolonger la durée de vie et la santé. »

Meghan McGee-Lawrence, PhD, ingénieure biomédicale au département MCG de biologie cellulaire et d’anatomie de l’Université Augusta

« Ils appellent cela le vieillissement » accentué «  », déclare Mark Hamrick, PhD, biologiste des os et des muscles et codirecteur du MCG Center for Healthy Aging. « Les changements osseux et musculaires que vous voyez normalement chez un homme de 75 ans commencent à apparaître chez un homme de 65 ans », dit-il en examinant les graphiques de la démarche et de la vitesse de marche et comment ils diminuent avec l’âge.

Hamrick et McGee-Lawrence sont co-chercheurs principaux sur une nouvelle subvention de 3,2 millions de dollars (1RO1AR082307-01A1) de l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculo-squelettiques et cutanées pour identifier les raisons de ralentir l’accélération malsaine et pour déterminer si les médicaments qui sont déjà en main sont le billet.

Dans le vieillissement normal et avec les circonstances accélérées du VIH et de son traitement, les dommages se manifestent ainsi.

Le tryptophane est un acide aminé essentiel, important pour le métabolisme. L’indoléamine 2,3-dioxygénase 1 est une enzyme naturelle qui aide à décomposer le tryptophane en produits utilisables tels que la kynurénine, qui est importante pour la production de carburant pour nos cellules. Avec l’âge, les niveaux de tryptophane ont tendance à diminuer tandis que les niveaux d’IDO1 augmentent.

Un résultat est qu’une plus grande partie du tryptophane disponible a tendance à être convertie en kynurénine, qui est connue pour activer le récepteur d’aryle hydrocarbure, ou AhR.

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AhR a normalement un rôle plutôt global, aidant à détecter ce qui se passe dans l’environnement du corps et à faire les ajustements appropriés, y compris dans la réponse immunitaire et l’expression des gènes. Il a également des fonctions importantes telles que la régulation du glucose et l’élimination des toxines, qui aident à prévenir les maladies.

Ce récepteur est déjà fortement exprimé dans les cellules osseuses et musculaires et est considéré comme ayant un rôle clé dans le vieillissement et la durée de vie, selon les scientifiques.

Mais avec le vieillissement, et plus encore avec le VIH et son traitement, vient trop de ce qui était bon.

Une expression AhR plus élevée est associée à des vaisseaux sanguins raides et âgés chez la souris et l’homme. Une kynurénine plus élevée entraîne des niveaux plus élevés de stress oxydatif destructeur, qui endommage les centrales électriques des cellules, empêchant ainsi nos cellules d’obtenir toute l’énergie dont elles ont besoin, augmente l’inflammation et vieillit généralement nos os et nos muscles.

Les experts du vieillissement MCG Hamrick et McGee-Lawrence, ainsi que Carlos Isales, MD, chef de la division d’endocrinologie, diabète et métabolisme du MCG et codirecteur du Center for Healthy Aging, et le chercheur sur le vieillissement Sadanand Fulzele, PhD, sont les premiers à trouver et explorez comment ces systèmes essentiels se retournent contre nos os et nos muscles vieillissants. Les travaux d’autres personnes sur le cancer ont d’abord connecté la kynurénine à AhR et à des conséquences potentiellement néfastes.

Plus récemment, les scientifiques du MCG ont découvert que ces dynamiques liées au vieillissement peuvent augmenter le stress oxydatif et induire la sénescence des cellules souches de la moelle osseuse, qui produisent les cellules osseuses et musculaires. Avec la sénescence, fondamentalement, les cellules ne meurent généralement pas, elles cessent simplement de fonctionner de manière optimale ou leur fonction peut changer, et elles peuvent commencer à sécréter de nombreux facteurs inflammatoires. Les problèmes de stress oxydatif et de sénescence sont probablement dus au fait que les médicaments antirétroviraux affectent les centrales électriques des cellules, ou les mitochondries, de sorte qu’ils ne fonctionnent pas comme une normale efficace.

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Hamrick dit que fondamentalement, tout accélère le vieillissement d’environ une décennie, notant que d’autres aspects du vieillissement, tels que le déclin cognitif, semblent également être affectés.

« Nous avons vu que vous obtenez des marqueurs accrus de sénescence et de stress oxydatif spécifiquement dans les cellules musculaires et osseuses », explique Hamrick. Et, malgré l’efficacité évidente des antirétroviraux actuels contre le VIH, il existe toujours un niveau d’inflammation de base chez les patients qui semble augmenter les niveaux de kynurénine, dit Hamrick.

Lui et McGee-Lawrence veulent intervenir dans le processus de composition qui produit une recette pour un corps plus faible.

Ils ont des preuves que, par exemple, les marqueurs de l’atrophie musculaire, de la perte osseuse et de l’activation AhR sont augmentés dans leur modèle murin d’infection par le VIH. Au contraire, ils ont des preuves préliminaires que le fait de neutraliser l’AhR ou de l’inhiber avec des médicaments augmente la santé et la force des muscles et des os dans leur modèle.

« AhR est un récepteur, il a donc besoin de quelque chose pour le rejoindre pour que toutes ces choses se produisent en aval », explique McGee-Lawrence. « Si vous pouvez vous débarrasser du ligand en amont, vous devriez pouvoir résoudre de nombreux problèmes. » Étant donné que l’IDO génère les ligands de l’AhR, probablement dans le cadre du processus inflammatoire, ils étudient à la fois l’impact des inhibiteurs de l’IDO et des médicaments qui inhibent directement l’AhR.

Leurs nouvelles études testent également leur hypothèse clé selon laquelle une activation excessive d’AhR est la clé de la perte osseuse et musculaire qui accompagne le vieillissement et des problèmes accélérés d’infection et de traitement du VIH. Ils utilisent des knock-out AhR à la fois pour les os et les muscles pour en savoir plus sur ce que fait le récepteur.

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Hamrick note que les inhibiteurs de l’IDO ont déjà été utilisés chez des primates non humains infectés par le virus de l’immunodéficience simienne, un groupe diversifié de virus qui infectent naturellement les primates et sont les sources du VIH, et ont entraîné des niveaux inférieurs de kynurénine.

Il note également qu’à mesure que les antirétroviraux continuent d’évoluer, leur vieillissement prématuré et d’autres conséquences négatives sont pris en compte, mais que tous les médicaments ont des effets secondaires. Les scientifiques espèrent que leurs travaux aideront à modifier les médicaments existants pour réduire les effets qui contribuent au vieillissement et/ou fournir une thérapie complémentaire pour les personnes vivant avec le VIH qui arrête le vieillissement accéléré. « Nous espérons identifier de nouvelles cibles pour prévenir la perte musculaire et osseuse avec le vieillissement », dit-il.

Hamrick et McGee-Lawrence ont travaillé avec Eric Belin de Chantemele, PhD, biologiste vasculaire au Centre de biologie vasculaire du MCG, pour commencer à examiner des changements similaires survenant chez les personnes vivant avec le VIH. Le modèle murin du VIH exprime sept des neuf protéines – ; les deux qui manquent sont ceux qui rendent possible la transmission du virus – ; produit par le virus potentiellement mortel. Belin de Chantemele; médecin spécialiste des maladies infectieuses, Rodger MacArthur, MD ; et Huidong Shi, PhD, professeur au Département de biochimie et de biologie moléculaire du MCG et du Georgia Cancer Center, sont co-chercheurs pour la nouvelle subvention.

Les inhibiteurs AhR sont étudiés dans le cancer, où le récepteur semble soutenir la prolifération, les métastases et l’inflammation qui alimentent le cancer. Les inhibiteurs d’IDO sont également à l’étude dans les cancers adultes et pédiatriques. Ils soulignent qu’il pourrait y avoir des interventions non pharmacologiques qui pourraient également aider, comme l’entraînement en résistance.

Fontaine:

École de médecine de Géorgie à l’Université d’Augusta

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