Nouvelle percée dans la compréhension de la façon dont la suppression de certains gènes peut entraîner la croissance du cancer

Les mutations génétiques déclenchent des cancers. Certaines mutations remanient le code génétique, d’autres proviennent de la suppression de gènes clés.

Au La Jolla Institute for Immunology (LJI), les chercheurs ont fait une percée dans la compréhension de la manière dont la suppression des gènes codant pour les protéines TET peut entraîner la croissance du cancer. Leur nouvelle étude, publiée dans communication natureest le premier à montrer les conséquences immédiates de la suppression des trois gènes de la famille TET dans les cellules souches embryonnaires de souris.

En utilisant ce modèle de souris, les chercheurs ont découvert que les protéines TET sont essentielles au bon fonctionnement du processus de réplication de l’ADN et des cellules. Sans protéines TET, des gènes importants sont perdus, entraînant des mutations ou des aneuploïdies (an-new-ploy-dees).

Les aneuploïdies sont des cas dans lesquels du matériel génétique est ajouté ou retiré à grande échelle. Les cellules atteintes d’aneuploïdies ne manquent pas seulement d’un gène. Au lieu de cela, les gènes disparaissent dans un chromosome entier.

Les aneuploïdies sont une caractéristique commune des cellules cancéreuses. »

Hugo Sepúlveda, Ph.D., chercheur postdoctoral LJI

La découverte de ce lien direct entre la perte de fonction TET et les aneuploïdies est une découverte importante dans le domaine de la biologie cellulaire et donne aux chercheurs un indice sur la façon de trouver les gènes qui sous-tendent le développement du cancer. « Nous pouvons maintenant comprendre les mécanismes derrière le développement de l’aneuploïdie, bien que nous ne puissions pas dire que ces changements se produisent toujours par les mêmes gènes dans d’autres types de cellules », explique Hugo Sepúlveda, Ph.D., chercheur postdoctoral au LJI.

Sepúlveda a codirigé la recherche avec l’ancien chercheur postdoctoral du LJI Romain Georges, Ph.D., qui a généré le modèle de souris et dérivé les cellules souches pour le projet. Le professeur LJI Anjana Rao, Ph.D., a été l’auteur principal de l’étude.

Lire aussi  Les infections scrotales aiguës chez les patients atteints de COVID-19 sont significativement associées à la gravité de la maladie dans une nouvelle étude

Que sont les protéines TET ?

En tant que chercheur à Harvard, Rao a découvert la famille de protéines TET avec Mamta Tahiliani, Ph.D., et L. Aravind, Ph.D. Depuis, ses travaux ont montré que les protéines TET sont des acteurs clés de la croissance et du développement cellulaires. Les protéines TET peuvent protéger contre les mutations cancérigènes et même contre l’inflammation et les maladies cardiovasculaires. Les protéines TET jouent un rôle si important dans les cellules car elles influencent la méthylation de l’ADN, un processus qui modifie la façon dont l’ADN est lu et les gènes sont exprimés.

Les travaux de Rao ont été particulièrement importants pour comprendre la fonction TET dans les cellules immunitaires, telles que les cellules T, les cellules B et les cellules myéloïdes. « Le Dr Rao a montré que chaque fois qu’un gène TET est supprimé dans ces cellules, vous voyez le développement d’un type de cancer différent et agressif », explique Sepúlveda.

Au fur et à mesure que cette recherche se poursuivait, l’équipe du LJI a remarqué quelque chose d’étrange : les cellules avec des protéines TET manquantes ou endommagées ont également tendance à avoir une aneuploïdie. Voici un autre lien entre les protéines TET et les cancers.

Les cellules TET avec perte de fonction avaient tendance à avoir des aneuploïdies et les cellules cancéreuses avaient tendance à avoir des aneuploïdies. Mais qu’est-ce qui vient en premier ? La perte de la fonction ETT déclenche-t-elle des aneuploïdies et des cancers, ou est-ce l’inverse ?

Une découverte passionnante

Pour mieux comprendre le cancer, Georges et Sepúlveda se sont tournés vers les cellules souches embryonnaires de souris comme modèle. Ces cellules étaient naturellement amorcées pour se diviser rapidement mais n’étaient pas susceptibles de développer des cancers. Les chercheurs avaient besoin de voir comment la suppression des protéines TET pourrait changer les choses.

Maintes et maintes fois, Georges, Sepúlveda et leurs collègues ont découvert que les cellules supprimées par TET développaient une aneuploïdie trois fois plus rapidement que les cellules normales. Ces cellules altérées ont perdu des gènes très rapidement et de manière aléatoire. Les scientifiques ont pu voir les effets sur des embryons très précoces, qui ne comprenaient que huit cellules.

« Cela a prouvé que l’élimination de l’ETT avait un effet direct sur les aneuploïdies », déclare Sepúlveda. « C’était très excitant et n’avait jamais été montré auparavant. »

Les chercheurs se sont ensuite tournés vers une technique de séquençage appelée RNA-seq pour voir comment la suppression de TET affecte d’autres gènes. Ils ont constaté une « régulation à la baisse » ou un arrêt de certains gènes associés à la réplication des cellules et de l’ADN. Cette découverte a suggéré que la suppression de TET était un coup dur pour un système qui maintient les cellules en division normale.

Alors, quels gènes sont à blâmer ?

L’inactivation du TET dans les cellules souches embryonnaires de souris semble avoir le plus grand effet sur un gène appelé Khdc3, qui appartenait à un système, ou complexe, précédemment étudié pour son activité d’aide à la division des ovocytes. Ce complexe n’est pas bien étudié, mais Khdc3 Il était connu pour être important dans le maintien de la stabilité du génome dans les ovocytes avant et après la fécondation et dans les premiers stades du développement embryonnaire.

Lorsque les chercheurs ont restauré la fonction de la protéine KHDC3 dans ces cellules, ils ont été surpris de voir que la stabilité du génome était également restaurée. L’aneuploïdie était inversée. le complexe qui Khdc3 fait partie des retournés pour faire son travail.

Lire aussi  Des chercheurs se penchent sur la structure du récepteur protéique crucial pour la santé cardiovasculaire

La nouvelle étude a révélé deux faits clés concernant la perte de fonction ETT. Premièrement, cette perte de fonction ETT est une cause directe des aneuploïdies associées au cancer, car elle a entraîné une diminution Khdc3 expression. Deuxièmement, cette perte de fonction TET dans les cellules ES affecte la stabilité du génome par le biais de certains complexes contenant KHDC3.

Sepúlveda prend soin de noter que le Khdc3 Le complexe n’est connu pour être actif qu’au début du développement embryonnaire et dans les cellules souches embryonnaires. Cela signifie que même si des aneuploïdies sont observées dans les cancers déficients en TET, les scientifiques doivent encore déterminer si ces cancers régulent à la hausse KHDC3 (la plupart des cancers ont tendance à réguler à la hausse les gènes embryonnaires), et si c’est le cas, si les aneuploïdies qu’ils développent sont causées. par fonction aberrante de KHDC3.

En particulier, des aneuploïdies sont observées dans de nombreux cancers dans lesquels les TET ne sont pas mutés, mais ces cancers pourraient avoir perdu la fonction TET en raison de perturbations métaboliques.

« L’instabilité du génome dans les cellules cancéreuses pourrait se produire à travers des gènes autres que Khdc3mais par un mécanisme de régulation similaire qui implique également des changements dans les schémas de méthylation de l’ADN », explique Sepúlveda. « Si les cancers associés au TET développent une aneuploïdie en dérégulant des gènes autres que Khdc3 C’est encore une question ouverte. »

À l’avenir, Sepúlveda espère découvrir exactement comment Khdc3 Le complexe favorise la stabilité du génome en aval des protéines TET dans les cellules souches embryonnaires.

Police de caractère:

Institut d’immunologie de La Jolla

Référence magazine :

George, R.O. et coll. (2022) La suppression aiguë des enzymes TET entraîne une aneuploïdie dans les cellules souches embryonnaires de souris via une régulation à la baisse de Khdc3. communication nature. doi.org/10.1038/s41467-022-33742-7.

Laisser un commentaire

Votre adresse e-mail ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *