Médicament réutilisé efficace pour inhiber une protéine kinase associée aux arythmies cardiaques

Le ruxolitinib, un médicament déjà approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter certains cancers et affections cutanées, est efficace pour inhiber CaMKII, une protéine kinase associée aux arythmies cardiaques.

Dans une nouvelle étude publiée le 21 juin 2023, dans Science Médecine translationnelle, des chercheurs de l’Université Johns Hopkins et de l’Université de Chicago ont inventé une nouvelle technique de rapport pour surveiller l’activité de CaMKII tout en examinant les effets de près de 5 000 médicaments approuvés par la FDA sur les cellules humaines exprimant l’enzyme. L’écran a identifié cinq inhibiteurs de CaMKII jusque-là inconnus ; Le ruxolitinib, qui est utilisé pour traiter les cancers du sang et de la moelle osseuse, ainsi que des affections cutanées telles que la dermatite atopique et le vitiligo, a été le plus efficace.

La CaMKII, ou protéine kinase II calcium-calmoduline-dépendante, est essentielle aux cardiomyocytes, les cellules musculaires du cœur, où elle maintient l’équilibre calcique. L’activation de CaMKII aide à faciliter les changements rapides de l’activité cardiaque, comme le déclenchement d’une réponse de combat ou de fuite dans le corps. La suractivation peut entraîner une altération de la fonction cardiaque et la mort cellulaire, ce qui peut à son tour entraîner de mauvais résultats pour la santé cardiaque tels que l’arythmie.

CaMKII est peut-être mieux connu, cependant, pour son rôle dans le cerveau, où on pense qu’il joue un rôle clé dans l’apprentissage et la mémoire. Cela a retardé le développement d’inhibiteurs de CaMKII pour traiter l’arythmie, de peur qu’ils n’affectent la fonction cognitive.

Trouver un médicament approuvé par la FDA signifie que des millions de personnes ont pris des inhibiteurs de CaMKII et, dans le cas du ruxolitinib, aucun problème cérébral majeur n’a été signalé. Cela devrait donner aux sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques l’assurance qu’elles pourraient poursuivre le développement d’un programme d’inhibiteurs CaMKII, car le plus grand obstacle semble être surmontable. »

Mark Anderson, MD, PhD, auteur principal de l’article et doyen de la Division des sciences biologiques et de la Pritzker School of Medicine, vice-président exécutif des affaires médicales, et professeur Paul et Allene Russell à l’Université de Chicago

La recherche a commencé dans le laboratoire d’Anderson à l’Université Johns Hopkins, où il était auparavant professeur William Osler et directeur du département de médecine. Oscar Reyes Gaido, premier auteur de l’étude et étudiant MD-PhD au laboratoire, a développé un nouvel outil pour mesurer l’activité CaMKII dans les cellules vivantes. Tout a commencé avec une protéine appelée protéine fluorescente verte (GFP), dérivée à l’origine de la méduse, qui émet de la lumière verte. Il a ensuite conçu l’étiquette GFP pour détecter l’activation de CaMKII, créant un nouveau reporter appelé CaMKAR (CaMKII Activity Reporter). Lorsque ce rapporteur a été inséré dans des cellules cardiaques humaines, il brillait en vert vif chaque fois que CaMKII était activé, permettant aux chercheurs de surveiller l’activité enzymatique.

« Ce biocapteur sera très utile pour étudier comment l’activité CaMKII change dans des contextes sains et pathologiques. Les méthodes existantes peuvent mesurer l’activité de CaMKII, mais elles manquent de polyvalence et de résolution pour suivre en temps réel et avec une sensibilité élevée », a déclaré Reyes Gaido. « Cela a été un véritable obstacle pour l’étude de la biologie des enzymes en général, ce qui donne au domaine un nouvel outil important. »

À l’aide de cet outil, les chercheurs ont effectué une analyse de la réutilisation des médicaments pour tester les effets de 4 475 composés approuvés sur des cardiomyocytes humains en culture. Cela a permis d’identifier cinq inhibiteurs de la CaMKII jusque-là inconnus : le ruxolitinib, le baricitinib, le silmitasertib, le crenolanib et l’abemaciclib. Parmi les cinq, le ruxolitinib était le plus efficace pour inhiber l’activité de CaMKII dans des modèles cellulaires et murins d’arythmies induites par CaMKII. Une application de 10 minutes du médicament était suffisante pour prévenir la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC), une source congénitale d’arrêt cardiaque pédiatrique, et sauver la fibrillation auriculaire, l’arythmie clinique la plus courante. Surtout, les souris traitées au ruxolitinib n’ont montré aucun effet cognitif négatif lorsqu’elles ont été testées avec des tâches de mémoire et d’apprentissage.

Anderson a déclaré que les nouveaux médicaments à base de ruxolitinib pourraient être utilisés de plusieurs façons pour traiter les maladies cardiaques. L’un serait ce qu’il a appelé le scénario de la « pilule dans votre poche ». Aux premiers stades de la fibrillation auriculaire, les personnes peuvent prendre le médicament occasionnellement à mesure que les symptômes se développent. Les patients atteints de TVPC sont souvent résistants aux traitements standards et un traitement à base de ruxolitinib pourrait constituer une autre option. Enfin, il existe des preuves que l’inhibition de CaMKII pendant une crise cardiaque peut prévenir la mort du muscle cardiaque, de sorte que les services d’urgence pourraient potentiellement administrer un tel médicament dans le cadre de la pratique courante.

« Il y a eu une longue recherche de voies clés qui pourraient être des cibles pour la thérapeutique de l’arythmie », a déclaré Anderson. « Cela pourrait être une découverte qui se traduira relativement rapidement pour les gens maintenant, car il a déjà été démontré qu’il est sans danger pour l’homme. »