Neha Mathur

L’étude met en évidence l’interdépendance de l’auto-immunité et du cancer

Dans une récente étude publiée dans la revue Immunitéles chercheurs ont examiné la réponse des lymphocytes T dans le cancer et l’auto-immunité afin de proposer des stratégies pour des immunothérapies plus efficaces.

Review: Apprendre du lien entre l'auto-immunité et le cancer.  Crédit d'image : Meletios Verras/ShutterstockReview: Apprendre du lien entre l’auto-immunité et le cancer. Crédit d’image : Meletios Verras/Shutterstock

Arrière-plan

Le cancer et l’auto-immunité sont aux extrémités opposées de la gamme immunitaire; cependant, les lymphocytes T jouent un rôle central dans toutes les maladies. De plus, alors que les cellules T sont activées de manière aberrante dans les premiers, endommageant les tissus sains, leur suppression dans les seconds ne parvient pas à contrôler la croissance maligne dans les cellules. Ainsi, bien qu’ils soient aux extrémités opposées de la gamme immunitaire, l’auto-immunité et le cancer semblent être interconnectés. Cela soulève la possibilité que les lymphocytes T soient ciblés pour des interventions thérapeutiques.

À cet égard, une compréhension approfondie du phénomène de blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) pourrait être inestimable. En fait, il a permis d’obtenir des résultats phénoménaux dans de multiples états tumoraux. Malheureusement, cependant, en raison d’une tolérance altérée, l’ICB entraîne des événements indésirables liés au système immunitaire (EIir) chez certains patients, similaires à ce qui se produit dans l’auto-immunité.

Une surexpression des récepteurs de point de contrôle immunitaire sur les lymphocytes T due à une stimulation antigénique répétée pourrait entraîner un dysfonctionnement des lymphocytes T dans le cancer. Par conséquent, la compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent ce phénomène pourrait éclairer les stratégies d’intervention thérapeutique qui pourraient aider à limiter les cellules T autoréactives qui conduisent à une pathologie auto-immune.

Perturbation de la tolérance des lymphocytes T à leur régulation par les récepteurs de points de contrôle immunitaires

Les processus de tolérance centrale et périphérique régulent la spécificité et l’activation des lymphocytes T. Le thymus présente un exemple frappant de tolérance centrale au cours des premiers stades du développement des lymphocytes T en son sein. Il assure l’apoptose des lymphocytes T dont les récepteurs (TCR) se lient fortement aux complexes majeurs d’histocompatibilité (MHC). Ce processus, qui fonctionne à une efficacité de 60 à 70 %, élimine tous les clones de lymphocytes T potentiellement autoréactifs.

Les cellules T autoréactives restantes, telles que les cellules T kératine (antigène) anti-kératine (antigène) anti-kératine (antigène) différenciation (CD) (CD) 4+ et CD8 +, sont desservies par des mécanismes de tolérance périphérique, à savoir la suppression active , anergie et ignorance clonale. . L’ignorance clonale, par exemple, maintient les lymphocytes T autoréactifs dans un état naïf/hyporéactif ; cependant, cela nécessite que l’auto-antigène soit exprimé uniquement dans les sites anatomiques inaccessibles au système immunitaire (par exemple, les testicules, le cerveau et les yeux).

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Des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont montré une forte corrélation des allèles du CMH-II dans le risque accru de plusieurs maladies auto-immunes, notamment la sclérose en plaques (SEP), le diabète de type 1, le lupus érythémateux disséminé (LES) et la polyarthrite rhumatoïde. RA).

Ici, les lymphocytes T CD4+ effecteurs aident également à propager et à maintenir l’auto-immunité. Semblable aux cancers liés à l’infection (par exemple, le cancer du col de l’utérus), aux tumeurs solides et aux cancers hématologiques, le GWAS a montré des associations entre les gènes MHC/non-MHC et les processus immunitaires. Ces données mettent en évidence la nécessité d’adapter les futures immunothérapies pour susciter des réponses antitumorales des lymphocytes T CD4 + afin d’obtenir une immunité antitumorale persistante.

Les lymphocytes T conventionnels, lorsqu’ils sont activés, affichent CD152 ; cependant, les cellules T régulatrices (Tregs) ont les niveaux les plus élevés d’expression de CD152 et leur suppression conditionnelle entraîne leur hyperactivation conduisant à l’auto-immunité chez l’homme. De même, la suppression de la protéine 1 de mort cellulaire programmée de la lignée germinale (PD-1) pourrait entraîner une auto-immunité chez les personnes ayant une constitution génétique sensible. Par exemple, un rapport de cas a décrit comment un enfant atteint d’un déficit héréditaire en PD-1 avait une immunité altérée contre la tuberculose qui a ensuite entraîné une auto-immunité pulmonaire mortelle.

D’autres points de contrôle immunitaires apparaissent également après une stimulation répétée des lymphocytes T dans l’auto-immunité et le cancer, par exemple, le gène d’activation des lymphocytes 3 (LAG-3) et l’immunoglobuline des lymphocytes T 3 (TIM-3). ). Ces récepteurs sont d’une grande importance car leur antagonisme et leur agonisme dans le cancer et l’auto-immunité pourraient réduire la probabilité d’événements indésirables liés au traitement. De plus, sa forte expression est caractéristique des lymphocytes T CD8+ dysfonctionnels qui présentent une faible capacité d’auto-renouvellement et des fonctions effectrices diminuées. Le dysfonctionnement représente un mécanisme de tolérance périphérique et entrave le développement de l’immunité antitumorale. Par conséquent, les chercheurs ont développé des thérapies ICB pour interférer avec le phénotype dysfonctionnel. Cependant, le compromis du dysfonctionnement auto-immun pourrait être bénéfique.

Effet des hormones stéroïdes sur la régulation des lymphocytes T

Les hormones stéroïdes, y compris les corticostéroïdes (par exemple, les glucocorticoïdes (GC) et les stéroïdes sexuels (par exemple, les androgènes), jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire dans l’auto-immunité et le cancer. Tous sont dérivés du même précurseur stéroïde (pregnénolone). Comme les GC, les androgènes suppriment l’immunité, ce qui explique pourquoi la plupart des maladies auto-immunes sont plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes, qui ont des niveaux plus élevés d’androgènes circulants. Les récepteurs aux androgènes liés (AR) améliorent également la transcription AIRE .

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Par conséquent, des études cliniques ont démontré l’efficacité de l’association ICB et antiandrogène dans les cancers de la prostate et de la vessie. Cependant, de futures études devraient explorer si les effets induits par l’AR sur la différenciation des lymphocytes T régissent également le biais sexuel dans l’auto-immunité. De plus, les GC ont été le principal traitement pour contrôler les EIira. Par exemple, des doses élevées de GC sont largement utilisées dans le traitement du glioblastome (GBM) pour atténuer l’œdème vasogénique lié à la tumeur et traiter la pression intracrânienne élevée. Cependant, ils ont de multiples effets secondaires à fortes doses, notamment l’ostéoporose et l’hypertension, pour n’en nommer que quelques-uns. Par conséquent, l’application clinique des GC en ce qui concerne la dose et la durée doit être soigneusement gérée lorsqu’elle est administrée à long terme.

Il convient de noter que les EIr induits par les immunothérapies peuvent survenir pendant ou après la fin du traitement, bien que cela soit rare. En outre, ils affectent le plus souvent certains des organes vitaux, notamment le foie et la peau.

Rôle des biomarqueurs, de la pharmacogénomique et de la GWAS dans la prédiction des événements indésirables liés au système immunitaire

Comme la réponse aux immunothérapies varie avec chaque patient, il est crucial de comprendre les mécanismes qui combattent la résistance thérapeutique. Dans ce contexte, les biomarqueurs pourraient aider à quantifier objectivement les processus biologiques et pathologiques qui régissent la réponse aux immunothérapies. En identifiant une absence de réponse au début du traitement, les biomarqueurs réduisent le risque d’échec médicamenteux. Ils aident également à identifier les patients à risque de développer des toxicités de type auto-immune. Par exemple, les auto-anticorps dirigés contre l’insuline sont détectables même chez les patients présymptomatiques à risque de développer un DT1.

De même, la pharmacogénomique aide à identifier les facteurs génétiques qui déterminent la réponse individuelle à un médicament, y compris les réactions indésirables graves aux médicaments. Même GWAS a identifié avec succès des sujets à haut risque de développer une cardiotoxicité après un traitement aux anthracyclines.

Rôle de l’environnement et de la génétique dans l’auto-immunité et le cancer

Les infections et les habitudes alimentaires/de style de vie sont des facteurs environnementaux qui prédisposent ou protègent éventuellement l’hôte contre le développement de maladies auto-immunes et de cancers, qui relèvent tous d’un phénomène biologique appelé immunité hétérologue. Alors que ce mécanisme pourrait aider à combattre une nouvelle infection, dans certains cas, il pourrait également déclencher une immunopathologie sévère en altérant la tolérance aux antigènes du soi.

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De même, l’obésité due au manque d’activité physique ou à de mauvaises habitudes alimentaires pourrait entraîner diverses maladies auto-immunes et le cancer. De même, les régimes alimentaires qui contiennent plus de sucre et de matières grasses entraînent des perturbations endocriniennes et métaboliques qui, à leur tour, altèrent l’homéostasie des différentes populations immunitaires. De mauvaises habitudes alimentaires altèrent également le microbiome commensal, dont certains augmentent le recrutement de cellules auxiliaires de type lymphocyte T CD4 + 1 vers la tumeur à partir de l’intestin. L’état inflammatoire persistant subséquent génère un stress oxydatif mutagène et altère les mécanismes d’immunosurveillance tissulaire qui prédisposent un patient à la fois à l’auto-immunité et au cancer.

conclusion

Bien que les réponses des lymphocytes T dans le cancer et l’auto-immunité semblent être opposées, certains fils se confondent entre les deux. Les chercheurs pourraient les exploiter pour améliorer l’efficacité des immunothérapies actuelles et en concevoir de nouvelles ; cependant, notez qu’à chaque rechute, la réponse auto-immune devient plus forte et finit par se transformer en un état chronique hautement résistant au traitement.

En outre, les chercheurs ont proposé que les recherches futures portent sur les perturbations du rythme naturel des réponses des lymphocytes T afin de réduire l’incapacité à rétablir l’homéostasie et à générer de la mémoire. D’autres approches thérapeutiques holistiques qui mettent l’accent sur l’amélioration des habitudes alimentaires et du mode de vie sont également essentielles dans le contexte de ces maladies.

Bien que la révolution de l’immunothérapie ne fasse que commencer à se dérouler, examiner la conjonction des découvertes dans le domaine de l’auto-immunité et du cancer pourrait être éclairant et aider à trouver les meilleurs moyens d’exploiter le système immunitaire et d’améliorer la qualité de vie des patients qui en souffrent. maladies invalidantes.

Référence magazine :
  • Apprendre du lien entre l’auto-immunité et le cancer, Davide Mangani, Dandan Yang, Ana C. Anderson, Immunity 2023, DOI :

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