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Les scientifiques signalent une nouvelle cible pour lutter contre la maladie coronarienne

Peu de temps après que le cholestérol et les graisses commencent à se déposer sur la paroi des vaisseaux sanguins qui alimentent le cœur, les cellules musculaires lisses qui donnent aux vaisseaux sanguins force et souplesse commencent à grossir et à se multiplier.

Alors que les scientifiques qui étudient le phénomène soupçonnent que ces cellules musculaires lisses vasculaires tentent d’aider, ce comportement atypique de ces cellules fortes contribue à la maladie coronarienne, le type de maladie cardiaque le plus courant aux États-Unis.

Dans un cercle vicieux, les stents et pontages utilisés pour traiter la maladie coronarienne peuvent provoquer la même réponse.

Maintenant, les scientifiques du Medical College of Georgia rapportent comment les cellules permettent à cette croissance malsaine et à une nouvelle cible d’intervenir.

Les cellules endothéliales qui tapissent nos vaisseaux sanguins sont en communication constante avec les couches de cellules musculaires lisses vasculaires qui les tapissent et jouent un rôle clé dans la régulation de notre tension artérielle, explique Yuqing Huo, MD, PhD et directeur du Vascular Inflammation Program. Centre de Biologie Vasculaire du MCG.

Dans les états de bonne santé, par exemple, les deux types de cellules partagent des messages indiquant qu’il est temps pour nos vaisseaux sanguins de se dilater un peu parce que nous faisons de l’exercice. Au début de la maladie vasculaire, cependant, les conversations changent, explique Huo, auteur correspondant de l’étude dans la revue American Heart Association. Circulation.

« Ils reçoivent le message que quelque chose ne va pas », dit Huo, et les cellules existantes deviennent exponentiellement plus grandes et commencent à proliférer, ce que ces cellules ne font normalement pas, peut-être dans un effort pour faire plus de place à l’intérieur pour le flux d’énergie sanguine, car le cholestérol et les graisses rétrécissent le passage existant.

« Normalement, les cellules musculaires lisses fournissent de la force… si elles commencent à proliférer beaucoup, leur identité change », explique Huo.

Quelle que soit la raison, le résultat est un rétrécissement et une cicatrisation supplémentaires du passage sanguin vital et une aggravation de la maladie. Les scientifiques ont donc examiné les éléments de base nécessaires pour permettre la réponse malsaine.

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Ils savaient que la croissance de plus en plus de cellules nécessite plus d’ADN,

ARN et les protéines qu’ils produisent. Pour que cela se produise, il faut plus de purines, l’un des deux composés chimiques du corps qui sont utilisés pour fabriquer les éléments constitutifs de l’ADN, dans ce cas, l’adénine et la guanine.

Ce qu’ils ne savaient pas, c’est précisément comment ces cellules produisent plus de purine lorsqu’elles sont confrontées à une maladie artérielle, explique le Dr Qian Ma, boursier postdoctoral Huo et premier auteur de l’étude.

Les cellules fabriquent la purine de deux manières fondamentales : l’une consiste à la fabriquer à partir de rien, appelée synthèse de novo de la purine, et l’autre consiste à recycler.

Les scientifiques du MCG sont les premiers à découvrir que la synthèse de purine de novo, plus énergivore, est augmentée dans ce scénario, explique Ma. Dans le tissu cicatriciel et la plaque dans les vaisseaux sanguins des souris et des humains, Huo, Ma et leurs collègues ont également constaté une expression accrue. de l’ATIC, un gène essentiel à la production de purine.

Lorsqu’ils ont éliminé l’ATIC dans tout le corps, ainsi que spécifiquement dans les cellules musculaires lisses vasculaires, ils ont inhibé la production de purine, ce qui a diminué la production d’ADN et d’ARN, et la prolifération subséquente des cellules musculaires lisses.

L’effet net de moins d’ATIC était la réduction de la formation de tissu cicatriciel dans les modèles animaux d’athérosclérose et de resténose, ou le rétrécissement des vaisseaux sanguins, y compris l’accumulation dans les stents eux-mêmes, qui peut se produire après des procédures telles que l’angioplastie pour ouvrir les vaisseaux obstrués et la pose d’un stent pour aider à les garder ouverts.

« Cela enlève l’un des éléments constitutifs de l’ADN », explique Ma. « Les vaisseaux sanguins sont restés normaux. La lumière est restée ouverte. »

La réponse montre que la production de purine joue un rôle clé dans la prolifération des cellules musculaires lisses et désigne l’ATIC comme un point d’intervention logique, selon les scientifiques.

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« Notre modèle démontre que cet ATIC est significatif et orientable », déclare Ma.

Bien qu’il reste encore beaucoup de travail à faire, Huo soupçonne qu’un inhibiteur de l’ATIC fonctionnerait mieux au début du processus de la maladie lorsqu’un test de stress anormal indique que le cholestérol et les graisses dans le sang commencent à se déposer dans les vaisseaux sanguins et que l’application un inhibiteur des stents placés à l’intérieur des vaisseaux sanguins malades serait un bon moyen de le délivrer.

Les scientifiques espèrent que leurs découvertes inspireront les développeurs de médicaments à créer un inhibiteur spécifique pour ce contributeur caractéristique aux maladies cardiaques, qui est la principale cause de décès chez les hommes et les femmes aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention. .

« Notre rôle est simplement de fournir une cible et d’autres personnes créeront un médicament », a déclaré Ma à propos d’une thérapie potentielle qui serait probablement utilisée parallèlement à d’autres approches telles que les statines hypocholestérolémiantes.

Le laboratoire de Huo prévoit également d’examiner, en l’absence de maladie vasculaire, si les cellules musculaires lisses choisissent d’utiliser le recyclage des purines pour répondre à la demande beaucoup plus faible de protéines plutôt que le processus de production en plusieurs étapes, qui comprend l’ATIC.

Los científicos señalan que hacer purina desde cero es a menudo el método utilizado para dividir rápidamente las células cancerosas, y que la expresión de ATIC también es alta en algunas de estas células, lo que parece hacer que ATIC también sea un objetivo de tratamiento lógico para le cancer. En fait, on pense que l’une des façons dont l’ancien médicament chimiothérapeutique méthotrexate fonctionne est d’inhiber l’ATIC, bien que le médicament ait plusieurs cibles et des effets secondaires potentiellement graves, notamment une perte de vision soudaine et des convulsions.

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« Les tumeurs et les cellules musculaires lisses soumises à un stress ont besoin de beaucoup proliférer, et si nous bloquons cette voie, nous réduirons leur prolifération », explique Ma.

Des inhibiteurs ATIC plus récents et plus spécifiques sont à divers stades d’étude contre le cancer, mais les scientifiques ont noté que lorsqu’ils ont testé quelques-uns de ces nouveaux inhibiteurs, même à des doses élevées, ils ne semblent pas être suffisamment puissants ou spécifiques pour faire le type de positif changements dans les cellules musculaires lisses vasculaires obtenus avec leurs manipulations génétiques.

Les inhibiteurs ne peuvent probablement pas être utilisés à long terme dans les deux scénarios, car ils pourraient interférer avec le fonctionnement des cellules qui doivent proliférer, telles que les cellules de la peau et les cellules tapissant le tractus gastro-intestinal, ajoute Huo. Mais le traitement à des points stratégiques et pour des durées limitées ne devrait pas nuire même aux cellules qui prolifèrent normalement.

L’équipe scientifique étudie également les voies de production de purine dans l’hypertension pulmonaire, qui est une hypertension artérielle destructrice dans les poumons et le côté droit du cœur.

Des études ont indiqué que des niveaux élevés d’ATIC sont corrélés à une faible survie dans le cancer du foie et qu’une expression réduite d’ATIC réduit la prolifération et la migration des cellules cancéreuses.

Les stents coronaires sont utilisés dans ce pays depuis 1994, et les stents à élution médicamenteuse, recouverts de médicaments réduisant la coagulation, ont été utilisés cinq ans plus tard. Les stents sont une intervention primaire pour les patients atteints d’une paire d’artères coronaires malades et peuvent être bloqués par certains des mêmes processus qui ont conduit au besoin de stents, ainsi que par le traumatisme causé à la muqueuse des vaisseaux sanguins par leur placement.

Fontaine:

École de médecine de Géorgie à l’Université d’Augusta

Référence magazine :

Ma, Q., et coll. (2022) La synthèse de purine de novo associée à l’ATIC est impliquée de manière critique dans la maladie artérielle proliférative. Circulation. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058901.

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