Les chercheurs du Rensselaer Polytechnic Institute, Gaetano Montelione et Christopher Cioffi, utiliseront une subvention de 3,5 millions de dollars sur cinq ans du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), qui fait partie des National Institutes of Health (NIH), pour développer une solution orale à faible dose. Médicament antiviral COVID pouvant être administré à domicile. Le Dr Montelione est titulaire de la Chaire Constellation en bioinformatique structurale et le Dr Cioffi est titulaire de la Chaire Thomas et Constance D’Ambra en chimie organique. Tous deux sont professeurs au Département de chimie et de biologie chimique.
La recherche de Rensselaer fait partie d’un consortium pour un nouveau centre de développement de médicaments antiviraux, appelé Centre pour les médicaments antiviraux et la préparation aux pandémies (CAMPP), qui sera dirigé par Scripps Research. Le centre sera l’un des neuf centres parrainés par le NIAID pour la découverte de médicaments antiviraux (AViDD) pour les agents pathogènes préoccupants en cas de pandémie.
Notre rôle dans le projet est de développer de nouveaux inhibiteurs des deux protéases clés du virus SARS-CoV-2, appelées CLpro et PLpro, qui sont essentielles au cycle de vie du virus. »
Docteur Gaetano Montelione
L’équipe Rensselaer collaborera avec les Drs. Sumit Chanda et Arnab Chatterjee du Scripps Research Institute, le Dr Adolfo Garcia-Sastre de la Mount Sinai School of Medicine et le Dr Stefano Ciurli de l’Université de Bologne, en Italie.
Les travaux de l’équipe s’appuieront sur les recherches antérieures du Dr Montelione. Tout d’abord, en utilisant la bioinformatique, le Dr Montelione et son équipe ont découvert qu’une protéine clé du virus de l’hépatite C ressemble étroitement à la structure de la protéase du coronavirus CLpro. Étant donné que plusieurs médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) ciblent la protéase de l’hépatite C, l’étape suivante consistait à déterminer si l’un de ces médicaments se lierait et bloquerait également les protéases du SRAS-CoV-2.
Dans une recherche publiée dans rapports de cellule, l’équipe a découvert que sur les 10 médicaments contre l’hépatite C testés, sept supprimaient le virus SARS-CoV-2. Trois de ces médicaments ont agi non seulement sur la protéase principale, CLpro, mais aussi sur la protéase PLpro. Ils ont ensuite découvert que lorsqu’ils étaient combinés avec le remdesivir, un inhibiteur de la polymérase, ces médicaments augmentaient jusqu’à dix fois l’activité antivirale du remdesivir. Ceux qui inhibent uniquement CLpro n’ont pas amplifié l’effet du remdesivir.
« L’inhibition de PLpro semble être importante », a déclaré le Dr Cioffi. « Cela induit une synergie avec d’autres antiviraux tels que le remdesivir, qui est actuellement utilisé pour traiter les personnes atteintes de COVID-19. Maintenant, nous allons travailler pour créer de nouveaux inhibiteurs de PLpro biodisponibles par voie orale sur la base de l’analyse biophysique du Dr Montelione. Nous examinerons la structure du site actif de la protéine et concevoir des molécules qui s’y intègrent et se lient avec une affinité optimale. »
CLpro sera également visé.
« L’un des grands défis est que la cible évoluera pour échapper au médicament », a déclaré le Dr Montelione. « Ceci est particulièrement problématique avec des virus à mutation rapide comme le COVID-19. Pour surmonter cela, nous essayons d’attaquer plusieurs cibles. En attaquant à la fois CLpro et PLpro simultanément, il y a moins de risques de résistance antivirale.
« Rensselaer a la chance d’avoir deux professeurs distingués travaillant ensemble sur des aspects complémentaires d’une nouvelle thérapie pour le COVID-19 », a déclaré Curt Breneman, MD, doyen du Collège des sciences. « Grâce à sa stratégie innovante de conception d’inhibiteurs de protéase en tandem, de nouveaux traitements COVID-19 hautement efficaces sont désormais à l’horizon. »
Les candidats-médicaments antiviraux les plus prometteurs issus des centres AViDD devraient entrer dans la phase finale de développement préclinique. Les partenaires de l’industrie fourniront des ressources précieuses pour accélérer votre progression dans le pipeline de développement de produits. Les médicaments déjà approuvés par la FDA pour traiter différentes maladies peuvent également être approuvés plus rapidement pour le traitement du COVID-19.
L’équipe de recherche de Rensselaer comprendra Thomas Acton, Khushboo Bafna, Namita Dube, Rebecca Green-Cramer, Arunan Palanimuthu et Theresa Ramelot.
Institut polytechnique Rensselaer