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Les résultats de l’étude guideront probablement la conception de variants TAPBPR conçus avec une spécificité HLA personnalisée.

Des chercheurs du Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ont identifié des variantes d’une molécule chaperonne qui optimisent la liaison et la présentation d’antigènes étrangers dans la population humaine, ouvrant potentiellement la porte à de nombreuses applications où une présentation robuste au système immunitaire, y compris cellulaire thérapie et immunisation. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Progrès de la science.

Les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) se trouvent à la surface cellulaire de tous les vertébrés à mâchoires et jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire. Le MHC-I affiche des fragments de peptides protéiques de l’intérieur de la cellule sur la surface cellulaire, les « présentant » efficacement au système immunitaire, qui scanne constamment le corps à la recherche d’antigènes étrangers ou toxiques. Lorsque des peptides étrangers sont identifiés, ils déclenchent une cascade qui permet aux lymphocytes T cytotoxiques d’éliminer les intrus.

Pour qu’un peptide soit présenté au système immunitaire, il doit être chargé dans une protéine MHC-I repliée. Plusieurs molécules facilitent ce processus, notamment des protéines connues sous le nom de chaperons moléculaires, qui aident au repliement du CMH-I. La tapasine et une molécule similaire connue sous le nom de TAPBPR sont des chaperons moléculaires qui facilitent le repliement du CMH-I et le chargement des peptides. Parce que TAPBR fonctionne indépendamment en dehors du complexe de chargement de peptides, il convient aux applications cliniques impliquant l’échange de peptides, telles que le chargement de peptides immunogènes sur des molécules MHC-I et la génération de bibliothèques pour détecter les lymphocytes T qui reconnaissent les peptides ou les antigènes d’infectés. cellules. ou des cellules cancéreuses.

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Cependant, la commutation peptidique médiée par TAPBPR n’a jusqu’à présent fonctionné que pour un ensemble limité d’allotypes communs du MHC-I humain, connus sous le nom d’antigène leucocytaire humain (HLA), ce qui a limité l’utilisation plus large de ces technologies dans les applications biomédicales. Au fil du temps, les sous-types HLA, y compris HLA-A, HLA-B et HLA-C, ont évolué de telle manière que tous les allèles n’interagissent pas aussi bien avec TAPBPR. Cela a été un obstacle au développement et à l’amélioration de nouvelles thérapies à l’aide de chaperons moléculaires, car certains allotypes HLA n’interagissent pas avec ces molécules.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs du CHOP ont analysé trois protéines TAPBPR différentes : une humaine, une de poulet et une de souris. Ils ont découvert que, contrairement au TAPBPR humain, le TAPBPR de poulet coévoluait avec ses gènes de classe I, maintenant ainsi une affinité élevée entre les allotypes du CMH-I. Dans leur analyse, ils ont découvert que le TAPBPR de poulet pouvait réagir avec plusieurs allotypes HLA, dont beaucoup ne pouvaient pas se lier au TAPBPR humain. Ils ont également démontré que TAPBPR stabilise le sillon vide du MHC-I dans une conformation « ouverte », augmentant son affinité pour le cargo peptidique.

Simultanément, en étroite collaboration avec des chercheurs de l’Université de l’Illinois dirigés par Erik Procko, PhD, l’équipe de recherche a utilisé le balayage mutationnel profond pour caractériser les effets de centaines de mutations ponctuelles dans le TAPBPR humain et a trouvé une variante qui imite la séquence du poulet. . Comme le poulet TAPBPR, cette variante a amélioré la commutation peptidique sur un large éventail de types HLA.

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« Bien que la nature hautement polymorphe des molécules du CMH-I rende difficile la conception de chaperons » universels « , notre équipe de recherche a démontré qu’un orthologue de poulet de TAPBPR et une variante humaine avec des ajustements mineurs pourraient améliorer l’échange de peptides entre plusieurs HLA pertinents pour la maladie,  » a déclaré l’auteur principal Nikolaos G. Sgourakis, PhD, professeur agrégé au Centre de génomique et de médecine computationnelle de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie.

Ces orthologues TAPBPR pourraient être utilisés dans divers contextes immunothérapeutiques du cancer pour réduire le répertoire de peptides et augmenter l’immunogénicité. Les connaissances acquises grâce à nos études peuvent guider la conception de variantes TAPBPR conçues avec une spécificité HLA personnalisée et une efficacité catalytique pour les deux applications d’échange de peptides. in vitroet en direct. »

Nikolaos G. Sgourakis, auteur principal et professeur agrégé, Centre de génomique et de médecine computationnelle, Hôpital pour enfants de Philadelphie

Fontaine:

Hôpital pour enfants de Philadelphie

Référence magazine :

Soleil, Y., et autres. (2023) Les interactions Xeno entre les protéines MHC-I et les chaperons moléculaires permettent l’échange de ligands à travers un large répertoire d’allotypes HLA. Progrès de la science. doi.org/10.1126/sciadv.ade7151.

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