Les ingénieurs de l’UCSD développent un système polymère biodégradable pour traiter la polyarthrite rhumatoïde

Une équipe dirigée par des ingénieurs de l’Université de Californie à San Diego a mis au point un système de polymères biodégradables pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune et inflammatoire, travaillant en tandem avec la puissance du système immunitaire humain.

La recherche s’appuie sur l’intérêt clinique croissant pour la modulation du système immunitaire pour traiter le cancer et les maladies auto-immunes, ainsi que sur des travaux antérieurs avec l’acide rétinoïque tout-trans (ATRA), qui se produit naturellement dans le corps et aide les cellules à croître et à se développer. En abordant ces défis du point de vue d’un laboratoire d’ingénierie des biomatériaux, l’équipe ajoute deux innovations clés aux méthodes précédentes : la livraison locale et l’exploitation du co-microenvironnement pour une efficacité durable.

Avec cette méthode, l’ATRA encapsulé est injecté directement dans une articulation atteinte de polyarthrite rhumatoïde, où il reste actif pendant au moins plusieurs semaines. Pendant ce temps, l’ATRA transforme les cellules pathogènes en cellules arrêtant la maladie, appelées cellules T régulatrices, qui peuvent traiter ou prévenir la maladie dans d’autres parties du corps.

« Essentiellement, notre système transforme le site de la maladie en une usine qui produit des cellules T régulatrices », a déclaré David A. McBride, étudiant diplômé en génie chimique à l’UC San Diego, supervisé par le professeur de nanoingénierie Nisarg Shah. « Il utilise un biomatériau biodégradable pour faciliter la libération programmée d’ATRA, qui reprogramme les cellules T afin qu’elles puissent traiter la maladie. »

La recherche a été publiée dans le numéro du 8 mars 2023 de science avancée. McBride est co-auteur de l’article.

Il s’agit d’une ligne de recherche très prometteuse utilisant la technologie d’immuno-ingénierie la plus récente et la plus performante pour lutter contre l’arthrite. »

Iannis Adamopoulous, professeur agrégé de médecine au Harvard Beth Israel Deaconess Medical Center, Département de médecine, Division de rhumatologie

Qu’est-ce que l’ATRA ?

L’ATRA est une petite molécule actuellement approuvée par la FDA pour traiter la leucémie promyélocytaire aiguë (APML). Les recherches menées au cours des deux dernières décennies ont suggéré qu’il est également prometteur dans le traitement de l’arthrite auto-immune et le soulagement de l’inflammation. Cependant, cette méthode repose sur le fait que l’ATRA se déplace librement dans tout le corps, ce qui peut provoquer une immunosuppression et une toxicité hors cible potentiellement importante, ainsi que d’autres effets secondaires indésirables.

« Des travaux antérieurs ont établi que l’ATRA a un potentiel dans le traitement de l’arthrite auto-immune, mais la voie d’administration a empêché le travail d’être pertinent pour la traduction clinique », a déclaré McBride.

Lorsque l’ATRA est encapsulé à l’aide de matériaux biodégradables, il peut être injecté directement dans les articulations à des concentrations thérapeutiques, mais lorsqu’il se diffuse hors de l’articulation, il pénètre dans la circulation à des concentrations beaucoup plus faibles, minimisant ou prévenant les effets indésirables. Sans la libération contrôlée qu’offre l’encapsulation du biomatériau, les patients auraient besoin de plusieurs injections par jour pour obtenir les mêmes effets, ce qui serait peu pratique dans la plupart des cas.

Comment ça marche

Lorsque le système immunitaire humain fonctionne correctement, les lymphocytes T auxiliaires patrouillent dans le corps à la recherche d’agents pathogènes pathogènes. Lorsqu’un agent pathogène est détecté, une cellule T auxiliaire peut recruter des cellules supplémentaires pour aider à le combattre. « C’est similaire à la façon dont vous pourriez avoir des voitures de police errant dans la ville, et quand vous voyez un crime se produire, ils appellent en renfort pour contrôler la situation », a déclaré McBride.

De nombreuses maladies auto-immunes sont le résultat de cas d' »identité erronée », dans lesquels ces cellules attaquent une cible dangereuse perçue qui fait en fait partie des cellules fonctionnant normalement dans le corps. La prolifération subséquente de ces lymphocytes T pathogènes, que McBride appelle « pommes pourries », peut résulter d’une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux et faire des ravages dans l’organisme lorsqu’ils convoquent de grandes équipes de cellules immunitaires pour des confrontations inutiles.

Par exemple, « dans le diabète de type 1, vous avez des brebis galeuses qui demandent des renforts contre votre pancréas », a déclaré McBride. « Dans la sclérose en plaques, c’est contre vos neurones. Dans la polyarthrite rhumatoïde, c’est contre vos articulations. Donc, votre système immunitaire reconnaît cela comme quelque chose qui doit être attaqué, et il va recruter un tas de cellules immunitaires supplémentaires à ces endroits et combattre un guerre jusqu’à ce que tous les agents pathogènes aient disparu. Sauf que, dans ce cas, il n’attaque pas les agents pathogènes, mais les parties saines du corps.

De nombreuses approches actuelles bloquent les signaux chimiques que les cellules immunitaires utilisent pour communiquer, empêchant les lymphocytes T pathogènes d’appeler des renforts sans éliminer les « brebis galeuses ». L’ATRA à libération prolongée les reprogramme pour qu’ils agissent comme des cellules T régulatrices, ou de « bonnes pommes ». Ces cellules ont toujours la capacité de reconnaître et de s’activer dans les articulations, mais au lieu de faire appel à des cellules immunitaires supplémentaires, elles aident à résoudre l’inflammation. Dans des zones telles que les articulations, qui ne sont pas recommandées pour les injections répétées, la formulation à libération prolongée permet une exposition thérapeutique suffisante pour faire tourner la balance.

L’ATRA modifie durablement la capacité de la machinerie cellulaire à lire l’ADN cellulaire, améliorant ainsi la fonction des lymphocytes T régulateurs anti-inflammatoires. Cela traite les cellules T au site de la maladie et génère des cellules T régulatrices spécifiques à ce tissu malade. Ensuite, lorsque ces cellules se déplacent vers d’autres sites pathologiques, elles peuvent aider à résoudre l’inflammation et favoriser la guérison. Parce que les cellules sont spécifiques à la maladie, elles n’interfèrent pas avec la fonction immunitaire normale, ce qui leur permet de compléter les thérapies existantes ou de fournir des alternatives aux patients qui en ont besoin.

« La grande chose à ce sujet est que le site traité par la maladie, où les pommes pourries prospéraient, devient maintenant un endroit qui peut engendrer des régulateurs qui peuvent maintenant patrouiller le corps et prévenir la maladie », a déclaré McBride.

Limites des approches existantes

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont fréquemment traités avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) et chez de nombreux patients, cette approche fonctionne bien. Cependant, environ un tiers des patients ne répondent pas de manière adéquate aux DMARD de première intention, et ils présentent des inconvénients importants.

Tout d’abord, tout en utilisant des DMARD, certains patients deviennent plus sensibles aux maladies infectieuses et montrent des réponses plus faibles aux vaccins. À cet égard, « la pandémie de COVID-19 a apporté beaucoup plus de compréhension sur les risques de l’immunosuppression dans la conscience publique », a déclaré McBride.

De plus, étant donné que la plupart des immunosuppresseurs actuellement utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde restent dans le système jusqu’à deux semaines, il n’y a pas d’option pour arrêter le traitement en cas d’infection dangereuse. Ceci est exacerbé lorsque les patients utilisent deux ou plusieurs traitements simultanément, ce qui n’est pas rare en raison de la complexité de la maladie. L’utilisation de plusieurs immunosuppresseurs puissants peut exacerber les risques d’infections ou de cancer.

« Si au lieu de cela, vous pouvez avoir une option de traitement qui n’a pas d’effet immunosuppresseur, vous pouvez vraiment réduire le risque pour les patients qui ont besoin de plusieurs modalités de traitement pour contrôler leur maladie auto-immune », a déclaré McBride.

Enfin, pour certains patients, les immunosuppresseurs fonctionnent bien pendant un certain temps puis perdent leur efficacité. Cela peut se produire lorsque leur corps développe des anticorps qui neutralisent les médicaments ou que de nouvelles voies pathologiques émergent. De nouveaux traitements comme celui-ci pourraient potentiellement compléter les DMARD, compensant une efficacité réduite ou nécessitant des doses plus faibles pour commencer.

« Chez les patients bien contrôlés, il est souhaitable de réduire ou d’éliminer le besoin de médicaments immunosuppresseurs », a déclaré Shah. « Cependant, lorsqu’elle est essayée, des études ont montré que la maladie peut se reproduire. Avoir une option non immunosuppressive pourrait donc être très utile. »

Méthodes de recherche, défis et prochaines étapes

L’équipe a testé sa méthode d’encapsulation de biomatériaux en utilisant une combinaison de cellules de souris et humaines. Après avoir obtenu des résultats positifs, ils sont passés à des modèles murins d’arthrite auto-immune, se rapprochant ainsi de la simulation de la remarquable complexité d’un cas réel de maladie auto-immune chez un sujet humain.

Les travaux ont nécessité de multiples modèles de maladie, chacun conçu pour démontrer un aspect spécifique de l’hypothèse de l’équipe, ainsi qu’un suivi rigoureux des cellules depuis leurs points d’origine au moment de l’injection jusqu’aux autres sites où elles ont recirculé et se sont révélées efficaces pour lutter. la maladie.

Actuellement, les chercheurs travaillent activement à la commercialisation. « Comme c’est ma première expérience avec quelque chose comme ça, il m’est difficile d’estimer, mais nous visons actuellement l’approbation pour commencer les essais cliniques dans les cinq ans », a déclaré McBride. Pour évaluer les voies potentielles de commercialisation, McBride a participé aux programmes NSF I-Corps et MedTech Accelerator de l’UC San Diego Institute for the Global Entrepreneur’s (IGE).

La puissance d’une approche multidisciplinaire

Entrant à l’école doctorale de l’UC San Diego, McBride s’est concentré sur la modélisation de modèles de signalisation complexes dans les systèmes biologiques, pour lesquels la polyarthrite rhumatoïde a fourni de nombreux exemples intrigants. Il s’est impliqué davantage au fur et à mesure qu’il prenait conscience du côté humain de la maladie.

« Cela m’étonne toujours de voir combien de personnes connaissent quelqu’un qui lutte contre une maladie auto-immune ou en luttent elles-mêmes », a-t-il déclaré. « Ces expériences l’ont vraiment fait passer d’un problème intéressant sur papier que j’essaie de résoudre à un problème réel et difficile dans la vie d’amis et de famille. »

Cette recherche a nécessité une approche hautement interdisciplinaire, s’appuyant sur la contribution d’experts en conception de biomatériaux, en immunologie, en rhumatologie clinique, etc. McBride considère l’environnement hautement collaboratif sur le campus de l’UC San Diego comme un facteur crucial de sa réussite.

« L’UC San Diego encourage non seulement la collaboration universitaire, mais fournit également diverses ressources pour traduire nos découvertes au-delà du laboratoire et dans la clinique », a-t-il déclaré. « Plus récemment, nous sommes ravis d’avoir reçu une subvention interne de l’UC San Diego dans le cadre du programme Accelerating Innovations to Market. »

Shah, McBride et le co-auteur principal de l’article, Nunzio Bottini, MD, PhD, ancien professeur de médecine à l’UC San Diego, maintenant au Cedars-Sinai Medical Center, ont reçu le prix Accelerating Innovation to Market (AIM) pour 2023. « En incluant des experts de l’industrie et des investissements de haut calibre dans le processus de sélection, cela fournit une validation précieuse du potentiel commercial de notre idée », a déclaré Bottini. « En outre, cela aide le laboratoire à terminer le travail de validation de preuve de concept nécessaire pour accélérer la traduction. »